Реакции тиилирования сопряженных енинонов как основа технологии синтеза биологически активных веществ
|
ВВЕДЕНИЕ 4
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1 Биологическая активность серосодержащих органических соединений 8
1.2 Нуклеофильное присоединение тиолов 11
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 23
2.1 Синтез исходных кетонов 23
2.2 Синтез 2-меркапто-4-фенилимидазола 25
2.3 Тиилирование сопряженных енинонов 26
2.4 Закономерности реакции тиилирования сопряженных винилацетиленовых кетонов 49
2.5 Оценка биологической активности для полученных соединений 53
3. РАСЧЕТНО-ТЕХНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 61
3.1 Описание процесса 61
3.2 Характеристика исходного сырья 64
3.3 Расчёт материального баланса 66
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 83
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 87
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 88
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1 Биологическая активность серосодержащих органических соединений 8
1.2 Нуклеофильное присоединение тиолов 11
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 23
2.1 Синтез исходных кетонов 23
2.2 Синтез 2-меркапто-4-фенилимидазола 25
2.3 Тиилирование сопряженных енинонов 26
2.4 Закономерности реакции тиилирования сопряженных винилацетиленовых кетонов 49
2.5 Оценка биологической активности для полученных соединений 53
3. РАСЧЕТНО-ТЕХНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 61
3.1 Описание процесса 61
3.2 Характеристика исходного сырья 64
3.3 Расчёт материального баланса 66
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 83
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 87
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 88
Серосодержащие органические соединения - важный класс органических соединений, обладающим широким диапазоном биологической активности, что обуславливает большое внимание к проблемам их получения. Одним из перспективных методов решения этой проблемы является нуклеофильное тиилирование ненасыщенных соединений
В настоящее время хорошо изучено присоединение тиолов к халконам и ацетиленовым кетонам ароматического ряда. Из литературных данных известно, что присоединение к халконам идет с образованием оптических изомеров, а к молекулам ацетиленовых кетонов с образованием E и Z изомеров с преобладанием последнего.
К сожалению, в литературе недостаточно описано тиилирование сопряженных енинонов. Эти соединения благодаря своей структуре, являются перспективными соединениями для изучения. Наличие двойной и тройной связей в сопряжении с карбонильной группой, открывает большие возможности для синтеза различных серосодержащих соединений на их основе, включая различные гетероциклы.
Нами показан способ получения диеновых и ацетиленовых кетосульфидов, а также имидазотиазнов в реакции тиилирования полиненасыщенных кетонов тиолами. В описанном методе синтеза серосодержащих органических соединений из сопряженных енинонов, в качестве катализатора использованы различные основания. Разработанный способ не требует использования дорогих и ядовитых для окружающей среды катализаторов, растворителей и реактивов, а также специального оборудования и жестких условий.
Цель и задачи исследования.
Цель работы - установить зависимость природы образующихся продуктов в реакции тиилирования сопряженных винилацетиленовых кетонов и различных тиолов, оценить проявляемую биологическую активность данными соединениями и разработать принципиальную технологическую схемы промышленного производства органических соединений серы на основе сопряженных енинонов. Для выполнения заданной цели было необходимо выполнить следующий ряд задач:
• получить ряд исходных соединений: дизамещенные (Е)-пент-2-ен-4- ин-1-оны, (Е)-пент-1-ен-4-ин-3-оны и (Е)-1,5-дифенилпент-1-ен-3-ин-5-он, 2- меркапто-4-фенилимидазол;
• изучить реакцию тиилирования сопряженных енинонов. Синтезировать представительный ряд диеновых, ацетиленовых кетосульфидов и замещенных имидазотиазинов на основе реакции ениновых кетонов с тиолами. Доказать структуру полученных соединений.
• исследовать биологическую активность, проявляемую полученными соединениями
• разработать принципиальную технологическую схему промышленного производства серосодержащих веществ.
• произвести расчет материального баланса для предложенной принципиальной технологической схемы в расчете на 1 кг готового продукта.
Объект и предмет исследования.
В соответствии с поставленной целью, предметом настоящего исследования явилась реакция сопряженных енинонов с тиолами различного строения
Предмет исследования.
Предметом исследования в настоящей работе явились линейно- и кросс- сопряженные ениноны в реакции тиилирования различными тиолами с получением продуктов присоединения.
Новизна исследований.
Показано, что при взаимодействии тиолов с дизамещенными (Е)-пент-1- ен-4-ин-3-онами и (Е)-1,5-дифенилпент-1-ен-3-ин-5-оном присоединение происходит по тройной связи. Присоединение же к дизамещенным (Е)-пент-2- ен-4-ин-1-онам протекает сначала по двойной связи, а затем, в зависимости от резонансной устойчивости соответствующего тиолят-аниона, происходит либо присоединение по тройной связи кетонов, либо необратимое присоединение по двойной связи. В случае 2-меркапто-4-фенилимидазола процесс не останавливается, а происходит дальнейшая циклизация до тиазина за счет присоединения NH-группы по двойной связи линейно- сопряженного енинона.
Разработана принципиальная технологическая схема промышленного производства различных серосодержащих органических веществ.
Методы проведения исследования.
Поиск, и работа с литературными источниками по теме исследования. Проведена лабораторная работа с использованием современных методов синтеза и анализа исследуемых соединений.
Теоретическая, научная, практическая значимость полученных результатов.
Был предложен общий механизм присоединения тиолов к линейносопряженным енинонам, объясняющий региоселективность процесса.
Впервые был получены дизамещенные имидазотиазины путем взаимодействия енинонов с 2-меркапто-4-фенилимидазолом
Оценена биологическая активность, проявляемая некоторыми полученными продуктами.
Научная обоснованность и достоверность.
Научная достоверность полученных результатов и выводы работы обеспечены тщательным контролем условий проведения экспериментов, а также использованием современных физико-химических методов анализа структуры синтезированных соединений, включая спектроскопию ядерного магнитного резонанса и рентгеноструктурный анализ.
Научные положения и результаты исследования, выносимые на защиту.
На защиту выносятся следующие результаты:
• разработана методика синтеза серосодержащих органических соединений
• был показан способ получения имидазотиазинов путем нуклеофильного тиилирования енинонов;
• физико-химические, спектроскопические характеристики, а также данные о биологической активности серосодержащих органических веществ;
• принципиальная технологическая схема производства.
Апробация результатов диссертации
Основные результаты диссертационной работы докладывались на III Всероссийской конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2018)
Опубликованость результатов
По материалам диссертации опубликовано 4 работы, в том числе статья в издании, рекомендованном ВАК.
Личный вклад диссертанта
Проведена работа по поиску и анализу литературных данных по теме исследования. Представленные в работе данные получены непосредственно автором диссертации, или совместна с соавторами опубликованных работ. Автор принимал непосредственное участие при проведении лабораторных экспериментов, анализировал полученные результаты, производил расчеты и подводил итоги проведённых работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы. Работа изложена на 93 страницах, содержит 22 схемы, 8 рисунков, 31 таблицу, библиографию из 48 наименований.
В настоящее время хорошо изучено присоединение тиолов к халконам и ацетиленовым кетонам ароматического ряда. Из литературных данных известно, что присоединение к халконам идет с образованием оптических изомеров, а к молекулам ацетиленовых кетонов с образованием E и Z изомеров с преобладанием последнего.
К сожалению, в литературе недостаточно описано тиилирование сопряженных енинонов. Эти соединения благодаря своей структуре, являются перспективными соединениями для изучения. Наличие двойной и тройной связей в сопряжении с карбонильной группой, открывает большие возможности для синтеза различных серосодержащих соединений на их основе, включая различные гетероциклы.
Нами показан способ получения диеновых и ацетиленовых кетосульфидов, а также имидазотиазнов в реакции тиилирования полиненасыщенных кетонов тиолами. В описанном методе синтеза серосодержащих органических соединений из сопряженных енинонов, в качестве катализатора использованы различные основания. Разработанный способ не требует использования дорогих и ядовитых для окружающей среды катализаторов, растворителей и реактивов, а также специального оборудования и жестких условий.
Цель и задачи исследования.
Цель работы - установить зависимость природы образующихся продуктов в реакции тиилирования сопряженных винилацетиленовых кетонов и различных тиолов, оценить проявляемую биологическую активность данными соединениями и разработать принципиальную технологическую схемы промышленного производства органических соединений серы на основе сопряженных енинонов. Для выполнения заданной цели было необходимо выполнить следующий ряд задач:
• получить ряд исходных соединений: дизамещенные (Е)-пент-2-ен-4- ин-1-оны, (Е)-пент-1-ен-4-ин-3-оны и (Е)-1,5-дифенилпент-1-ен-3-ин-5-он, 2- меркапто-4-фенилимидазол;
• изучить реакцию тиилирования сопряженных енинонов. Синтезировать представительный ряд диеновых, ацетиленовых кетосульфидов и замещенных имидазотиазинов на основе реакции ениновых кетонов с тиолами. Доказать структуру полученных соединений.
• исследовать биологическую активность, проявляемую полученными соединениями
• разработать принципиальную технологическую схему промышленного производства серосодержащих веществ.
• произвести расчет материального баланса для предложенной принципиальной технологической схемы в расчете на 1 кг готового продукта.
Объект и предмет исследования.
В соответствии с поставленной целью, предметом настоящего исследования явилась реакция сопряженных енинонов с тиолами различного строения
Предмет исследования.
Предметом исследования в настоящей работе явились линейно- и кросс- сопряженные ениноны в реакции тиилирования различными тиолами с получением продуктов присоединения.
Новизна исследований.
Показано, что при взаимодействии тиолов с дизамещенными (Е)-пент-1- ен-4-ин-3-онами и (Е)-1,5-дифенилпент-1-ен-3-ин-5-оном присоединение происходит по тройной связи. Присоединение же к дизамещенным (Е)-пент-2- ен-4-ин-1-онам протекает сначала по двойной связи, а затем, в зависимости от резонансной устойчивости соответствующего тиолят-аниона, происходит либо присоединение по тройной связи кетонов, либо необратимое присоединение по двойной связи. В случае 2-меркапто-4-фенилимидазола процесс не останавливается, а происходит дальнейшая циклизация до тиазина за счет присоединения NH-группы по двойной связи линейно- сопряженного енинона.
Разработана принципиальная технологическая схема промышленного производства различных серосодержащих органических веществ.
Методы проведения исследования.
Поиск, и работа с литературными источниками по теме исследования. Проведена лабораторная работа с использованием современных методов синтеза и анализа исследуемых соединений.
Теоретическая, научная, практическая значимость полученных результатов.
Был предложен общий механизм присоединения тиолов к линейносопряженным енинонам, объясняющий региоселективность процесса.
Впервые был получены дизамещенные имидазотиазины путем взаимодействия енинонов с 2-меркапто-4-фенилимидазолом
Оценена биологическая активность, проявляемая некоторыми полученными продуктами.
Научная обоснованность и достоверность.
Научная достоверность полученных результатов и выводы работы обеспечены тщательным контролем условий проведения экспериментов, а также использованием современных физико-химических методов анализа структуры синтезированных соединений, включая спектроскопию ядерного магнитного резонанса и рентгеноструктурный анализ.
Научные положения и результаты исследования, выносимые на защиту.
На защиту выносятся следующие результаты:
• разработана методика синтеза серосодержащих органических соединений
• был показан способ получения имидазотиазинов путем нуклеофильного тиилирования енинонов;
• физико-химические, спектроскопические характеристики, а также данные о биологической активности серосодержащих органических веществ;
• принципиальная технологическая схема производства.
Апробация результатов диссертации
Основные результаты диссертационной работы докладывались на III Всероссийской конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2018)
Опубликованость результатов
По материалам диссертации опубликовано 4 работы, в том числе статья в издании, рекомендованном ВАК.
Личный вклад диссертанта
Проведена работа по поиску и анализу литературных данных по теме исследования. Представленные в работе данные получены непосредственно автором диссертации, или совместна с соавторами опубликованных работ. Автор принимал непосредственное участие при проведении лабораторных экспериментов, анализировал полученные результаты, производил расчеты и подводил итоги проведённых работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы. Работа изложена на 93 страницах, содержит 22 схемы, 8 рисунков, 31 таблицу, библиографию из 48 наименований.
1. Установлено, что присоединение тиолов к (А)-1-арил-5-фенилпент-1-ен-4- ин-3-онам и (А)-1,5-дифенилпент-1-ен-3-ин-5-ону происходит по тройной связи, с образованием соответствующих диеновых кетосульфидов.
2. Присоединение бензилтиола к (А)-1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онам происходит по двойной связи, в результате чего образуются соответствующие ацетиленовые кетосульфиды. Тиофенолы присоединяются к этим кетонам по тройной связи с образованием E,E- и Е,2-изомеров соответствующих диеновых кетосульфидов.
3. Предложен механизм, объясняющая региоселективность присоединения тиолов к 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онам. Тиолы первоначально присоединяются по двойной связи с образованием ацетиленовых кетосульфидов. Вследствии резонансной устойчивости тиофенолят-анионов, данный процесс для тиофенолов будет обратим, в результате чего происходит перегуппировка с образованием диенового кетосульфида. Тиолы, для которых резонансная стабилизация тиолят-аниона невозможна, присоединяются по двойной связи винилацетиленового кетона необратимо с образованием ацетиленового кетосульфида.
4. Впервые были получены дихамещенные имидазотиазины путем нуклеофильного тиилирования (А)-1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов 2- меркапто-4-фенилимидазолом.
5. Для полученных соединений был проведен расчет биологической активности с помощью интернет-ресурса PASSOnline. Согласно полученным результатам, продукты обладают широким спектром биологический активностей и узким спектром токсических свойств.
6. Разработана принципиальная технологическая схема промышленного производства органических серосодержащих соединений.
2. Присоединение бензилтиола к (А)-1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онам происходит по двойной связи, в результате чего образуются соответствующие ацетиленовые кетосульфиды. Тиофенолы присоединяются к этим кетонам по тройной связи с образованием E,E- и Е,2-изомеров соответствующих диеновых кетосульфидов.
3. Предложен механизм, объясняющая региоселективность присоединения тиолов к 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онам. Тиолы первоначально присоединяются по двойной связи с образованием ацетиленовых кетосульфидов. Вследствии резонансной устойчивости тиофенолят-анионов, данный процесс для тиофенолов будет обратим, в результате чего происходит перегуппировка с образованием диенового кетосульфида. Тиолы, для которых резонансная стабилизация тиолят-аниона невозможна, присоединяются по двойной связи винилацетиленового кетона необратимо с образованием ацетиленового кетосульфида.
4. Впервые были получены дихамещенные имидазотиазины путем нуклеофильного тиилирования (А)-1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов 2- меркапто-4-фенилимидазолом.
5. Для полученных соединений был проведен расчет биологической активности с помощью интернет-ресурса PASSOnline. Согласно полученным результатам, продукты обладают широким спектром биологический активностей и узким спектром токсических свойств.
6. Разработана принципиальная технологическая схема промышленного производства органических серосодержащих соединений.
Подобные работы
- Изучение реакций сопряжённых енинонов с 2-меркаптоимидазолами
Бакалаврская работа, химия. Язык работы: Русский. Цена: 4300 р. Год сдачи: 2019 - Применение 3-Аминопент-4-ин-1-онов в качестве синтетических эквивалентов 2,4,1-енинонов в технологии синтеза гетероциклических соединений
Магистерская диссертация, химия. Язык работы: Русский. Цена: 4935 р. Год сдачи: 2021