Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Взаимосвязь «структура-свойство» в ряду органических азотсодержащих соединений

Работа №119637

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы107
Год сдачи2019
Стоимость4270 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
27
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ВВЕДЕНИЕ 6
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1. Биологическая активность азотсодержащих соединений 8
1.2. Применение в фармакологии и свойства изоиндолов, эпоксиизоиндолов
и эпоксиизоиндолонов 10
1.3. Синтез изоиндолов, эпоксиизоиндолов и эпоксиизоиндолонов 11
1.3.1. Синтез солей эпоксиизоиндоло[7,2-а]изохинолиния 14
1.4. Реакции с участием эпоксиизоиндолов и эпоксиизоиндолонов 16
1.4.1. Галогенирование эпоксиизоиндолонов 16
1.4.2. Раскрытие эпоксидного мостика 17
1.5. Применение в фармакологии и синтез тетрагидрохинолинов 18
1.6 Зависимость биологической активности от строения вещества 21
1.7 Компьютерное прогнозирование биологической активности 22
1.7.1 Компьютерное конструирование лекарств с использованием
скаффолд-подхода 24
1.8 Использование ВЭЖХ для определения липофильности 25
1.8.1 Измерения липофильности 27
1.8.2 Количественное соотношение структура-свойство 28
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 32
2.1. Результаты эксперимента 32
2.2. Обсуждение результатов 43
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 54
3.1. Реагенты и оборудование 54
3.2. Вывод уравнения для расчета гидрофобности 55
3.3. Расчет гидрофобности молекул 55
3.4. Расчет физико-химических параметров веществ и определение
вероятностей проявления биологической активности 56
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 57
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 59
ПРИЛОЖЕНИЕ

В фармакологии по сей день остается актуальным вопрос о механизмах воздействия лекарственных веществ на биологические структуры в зависимости от их пространственного строения и физико-химических факторов. Лекарственное действие препаратов определяется их способностью образовывать связи с биосубстратами.
Фармокинетика занимается проблемами всасывания, распределения, депротонирования, метаболизма и выведения лекарств из организма. Одним из основных способов всасывания липофильных веществ является пассивная диффузия. Этот параметр является основополагающим, поскольку он определяет биодоступность лекарственного препарата. Биодоступность - это оценка потери количества вещества, достигшее плазмы крови, относительно исходной его концентрации, при преодолении барьеров (например, биологических мембран), ферментативной деградации, депонировании и так далее. C помощью понятий гидрофильности и гидрофобности определяется проникающая способность веществ через клеточные мембраны - липидно-белковые структуры, выполняющие защитные функции клетки [1].
В настоящее время существует необходимость в разработке лекарственных средств с высокой пропускной способностью, а также существует интерес к адекватным методам исследования для прогнозирования этих свойств [2]. Введение в молекулу заместителя, обладающего высокой липофильностью, облегчает проникновение вещества через мембраны клеток и увеличивает их взаимодействие с гидрофобными областями рецепторных молекул [3].
Любые химические и физические свойства молекул зависят от их структуры. Актуальной остается проблема установления взаимосвязи между строением соединения и его свойствами. Существуют методы оценки биологической активности вещества, основанные на сравнении параметров, описывающих строение молекул и их физико-химические свойства. Они позволяют целенаправленно проводить синтезы потенциально новых лекарственных средств.
Все свойства изучаемого вещества можно определить исходя из структуры молекулы, количественное соотношение «структура - свойство» - лучший способ ее расшифровки. Для установления количественной взаимосвязи «структура - биологическая активность» важно знать типы межмолекулярных взаимодействий. В связи с чем, используют электронные, стерические параметры, а также параметры, описывающие гидрофобность молекулы: дипольный момент, поляризуемость, молекулярная рефракция, ван-дер-ваальсов объем, logP, угол и степень экранирования.
Характеристики, легко определяемые экспериментально - это характеристики хроматографического удерживания и параметры сорбции (сорбционный механизм действия проявляется у большинства лекарств). Применение разнообразных вариантов хроматографии, неподвижных фаз дает возможность определять особенности межмолекулярных взаимодействий и делать выводы о свойствах соединений [4].
Цель работы - установление взаимосвязи между структурой некоторых органических азотсодержащих соединений и их физико-химическими свойствами, в том числе вероятностями проявления различных видов биологической активности.
В связи с этим в задачи работы входило: изучение литературы по теме исследования; построение графиков зависимостей 1одРот logk0(где logP - параметр гидрофобности,к0-стандартный фактор удерживания) и вывод на их основе уравнения для расчета гидрофобности исследуемых веществ с помощью использования ВЭЖХ; расчет физико-химических параметров соединений компьютерной программой HyperChem; определение видов биологической активности и вероятностей их проявления с использованием онлайн-ресурса PASS; анализ полученных данных для выявления взаимосвязи «структура - свойство».


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

В данной выпускной квалификационной работе было выполнено исследование свойств впервые синтезированных азотсодержащих соединений. В результате исследования были достигнуты поставленные цели и выполнены задачи:
1) Проанализирована литература по теме исследования, и на ее основе составлен литературный обзор, в котором приведены методы синтеза объектов исследования и их некоторые химические свойства. Было рассмотрено понятие о липофильности, способах ее определения и расчета, в том числе с помощью ВЭЖХ. Также в литературном обзоре представлены сведения об онлайн-ресурсе PASSOnline, применяемого для прогнозирования биологической активности соединений;
2) В экспериментальной части было выведено уравнение для расчета гидрофобности объектов исследования:lgP = 0.878k + 0.3279, где k - это фактор удерживания при нулевом содержании органического компонента в элюенте.
По полученному уравнению в условиях обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) определен параметр гидрофобности для 33 гетероциклических азотсодержащих соединений, впервые полученныхпод руководством к.х.н. Зубкова Ф. И. в лаборатории университета РУДН.
С помощью программного пакета HyperChem были расчитаны некоторые физико-химические параметры исследуемых веществ. В онлайн-ресурсе PASSOnlineбыли определены вероятности проявления различных видов биологической активности данных соединений. Структуры проявляют широкий спектр биологического действия. Например, для эпоксиизоиндолонов наиболее выражен антидискинетический эффект, для бензоизоиндолона - противовоспалительный, для тиеноизоиндолонов - обезболивающий и антианафилактический, для тетрагидрохинолинов - лечение нейродегенеративных заболеваний, а для некоторых их представителей ярко выражена противоопухолевая активность.
В работе была исследована взаимосвязь структуры соединений с проявляемыми ими физико-химическими свойствами и видами биологической активности. В результате получены корреляционные зависимости «структура - биологическая активность».



1. Граник В. Г. Основы медицинской химии / В.Г. Граник. - М.: Вузовская книга, 2001. - 384 с.
2. MannholdR. CalculationofLipophilicity: A Classification of Methods / Edited by B. Testa, S. D. Kramer, H. Wunderli-Allenspach, G. Folkers // Pharmacokinetic Profiling in Drug Research. - Zurich, Swizerland. - 2006. - P. 333 - 352.
3. Курбатова С. В. Исследование взаимосвязи между структурой и хроматографическим поведением карбонильных производных адамантана в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ / С. В. Курбатова, Н. Ю. Шумская // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2004. -Второй спец. Выпуск.
- С. 123 - 130.
4. Григорьева О. Б. Использование системного подхода при исследовании веществ с потенциальной биологической активностью / О. Б. Григорьева, А. А. Голованов, В. В. Бекин, М. Н. Земцова // Башкирский химический журнал.
- 2012. - № 5. - Том 19. - С. 37 - 42.
5. Справочникнефтехимика. Вдвухтомах. Т. 2 / Подред. С. К. Огородникова.
- Л. - Химия, 1978. - 592 с.
6. Штильман М. И. Полимеры в биологически активных системах / М. И. Штильман // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - № 5. - С. 48 - 53.
7. MkpenieV. Evaluation of the Effect of Azo Group on the Biological Activity of 1-(4-Methylphenylazo)-2-naphthol / V. Mkpenie, G. Ebong, I. B. Obot, B. Abasiekong // E-Journal of Chemistry. - 2008. -Vol. 5. - № 3.-P. 431-434.
8. Walker R. Metabolism of Azo Compounds: A Review of the Literature / R. Walker // Fd Cosmet. Toxicol. - 1970. - Vol. 8. - P. 659 -676.
9. Хайрутдинов Ф. Г. Поиск биологически активных веществ в ряду азосоединений. Сообщение 1. Синтез продуктов азосочетания в гетероциклическом ряду / Ф. Г. Хайрутдинов [и др.]// Вестник технологического университета. - 2015. - Т. 18. - № 22. - С. 16 - 18.
10. Гимадиева А. Р. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов // Башкирский химический журнал. - 2007. - Том 14. - № 3. С. 5 - 21.
11. Осипов А. О. Фармакологическая активность производных пиримидина / А. О. Осипов [др.] // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2011. - № 8 (89). -С. 167 - 172.
12. Фаляхов И. Ф. Синтез биологически активных веществ на основе производных пиридинового ряда / И. Ф. Фаляхов [и др.] // Вестник казанского технологического университета. - 2012.- С. 186 - 187.
13. Слезкин М. С. Синтез производных 4-(-стирил)-1Н-пирроло[4,3,2- йе]хинолин-2-онов с потенциальной противоопухолевой активностью / С. М. Слезкин // Успехи в химии и химической технологии. - 2008. - № 6 (86). -С. 92-95.
14. Bellina F. Synthesis and biological activity of pyrrole, pyrroline and pyrrolidine derivatives with two aryl groups on adjacent positions / Fabio Bellina, Renzo Rossi // Tetrahedron. - 2006. - P. 7213 - 7256.
15. Richa Kaur Bhatia. Isoindole Derivatives: Propitious Anticancer Structural Motifs / Kaur Bhatia, Richa // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2017.- Vol. 17. -№ 2. - Р. 189-207.
16. Kossakowski J. Synthesis of some N-substituted aminoalkanol derivatives of
5,8-dimethyl-3b,9-epoxy-3a,4,5,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-benzo[e]isoindole- 1,3(2H)-dione and 6,7-dimethyl-4,9-epoxy-3a,4,5,8,9,9a-hexahydro-1H-
benzo[f]isoindole-1,3(2H)-dione with an expected b-adrenolytic activity / J. Kossakowski, A. Raszkiewich // Acta Poloniae Pharmaceutica. - 2004. -№ 61. - Р. 45-48.
17. Kossakowski J. Synthesis of N-substituted aminoalkyl derivatives of some epoxyisoindoles as potential pharmacological agents /J. Kossakowski, A. Raszkiewich // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2005. - Vol. 62. - № 3.P. 227-230.
18. ЗайцевВ. П. Каталитическоегидрирование 3а,6-эпоксиизоиндоловвпотоке /В. П. Зайцев [идр.] // Известияакадемиинаук. Серияхимическая. - 2015. - №1. - С. 112-125.
19. VarlamovA. V. Preparative synthesis of 7-carboxy-2-r-isoindol-1-ones /A. V. Varlamov // Chem. Heterocycl. Compd. -2004.- № 1. -Vol. 40. -P.22-23.
20. Zaytsev V. P. Cycloaddition of furfurylamines to maleic anhydride and its substituted derivatives / V. P. Zaytsev [et al.] // Chem. Heterocycl. Compd. - 2012.- Vol. 48. - P. - 505-513.
21. Zubkov F. I. Synthesis of epoxyoxirano- and epoxydihydroxyisoindolones / F. I. Zubkov [et al.] // Chem. Heterocycl. Compd. -2012. - Vol. - 61. - P.600-605.
22. Zubkov F. I. Skeletal WagnereMeerwein rearrangement of perhydro-3a,6;4,5- Diepoxyisoindoles / F. I. Zubkov [et al.] // Tetrahedron. - 2011. - № 67.-Р. 9148 - 9163.
23. WuP. Petasis three-component reactions for the synthesis of diverse heterocyclic scaffolds / Peng Wu, Thomas E. Nielsen // Drug Discovery Today: Technologies. - 2018. - № 20.-Vol. 30. -P. 1-7.
24. Wu P. Tandem Mannich/Diels-Alder reactions for the synthesis of indole compound libraries / Peng Wu [et al.] // The Royal Society of Chemistry. - 2016. - № 6. - Р. 46654- 46657.
25. Зубков Ф. И. Синтез солей эпоксиизоиндоло[1,2-а]изохинолиния реакцией внутримолекулярного[4+2]-циклоприсоединения в галогенидах 1- фурил-2-аллилизохинолиния / Ф. И. Зубков [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - №5. - С. 1-16.
26. Zubkov F. I. Halogen bonding in Wagner-Meerwein rearrangement products / F. I. Zubkov [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2018. № 249. - Р. 949 - 952.
27. Зубков Ф. И. Раскрытие эпоксидного мостика 3а,6-эпоксиизоиндол-1- онов в системе BF3-Et2O-Ac2O/ Ф. И. Зубков [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - №3. - С. 549-560.
28. Varlamov A. V. A general strategy for the synthesis of oxoisoindolo[2,1- a]quinoline derivatives: the first efficient synthesis of 5,6,6a,11-tetrahydro-11 oxoisoindolo[2,1-a]- quinoline-10-carboxylic acids / A.V. Varlamov [et al.] // Tetrahedron letters. - 2003. - № 44.-Р. 3641-3643.
29. Tan Ya-Jun. Mechanochemical milling promoted solvent-free imino Diels- Alder reaction catalyzed by FeCl3: diastereoselective synthesis of cis-2,4-diphenyl- 1,2,3,4-tetrahydroquinolines/ Ya-Jun Tan [et al.] // The Royal Society of Chemistry. -2014. - № 4.- Р. 35 635 -37 638.
30. Котов А. Д. Конструирование и синтез лекарственных и биологически активных веществ: учебно-методическое пособие / А. Д. Котов, Р. С. Бегунов. — Ярославль: ЯрГУ, 2016. — 40 с.
31. Курбатова С. В. Исследование взаимосвязи между структурой и хроматографическим поведением карбонильных производных адамантана в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ / С. В. Курбатова, Н. Ю. Шумская // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2004. - Второй спецвыпуск. - С. 123- 130.
32. Гильманов Р. З. Синтез и свойства азосоединений ароматического ряда / Р. З. Гильманов[и др.] // Прикладная химия и химическая технология. -С. 74 -75.
33. Харченко Ю. В. Полициклические системы, содержащие 1,2,4- оксадиазольный цикл 3. 3-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-2(Ш)-оны - синтез и прогноз биологической активности / Ю. В. Харченко [и др.] // Вестник Харьковского национального университета. - 2008. - № 820. - С. 216
- 224.
34. Поройков В. В. Компьютерное прогнозирование биологической активности химических соединений / В. В. Поройков [и др.] // Химия в Росси.
- 1999. - №2. - С. 8-12.
35. Садым А. В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / А. В. Садым [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 10. - С. 21- 26.
36. Филимонов Д. А. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE / Д. А. Филимонов [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - №3. - С. 483 - 499.
37. Dabrowiak J. C. A Molecular Modeling Program for Teaching Structural Biochemistry / James C. Dabrowiak [et al.] // Journal of Chemical Education. - 2000. - Vol. 77. - № 3. - P. 397 - 400.
38. Мызников, А.О. Компьютерное конструирование лекарств (драг-дизайн) с использованием скаффолд-подхода [Электронный ресурс] / А.О. Мызников, К.Р. Таранцева, М.И. Яхкинд. — Электрон.текстовые дан. — Пенза: 2012. — Режим доступа: https://docplayer.ru/32352830-Kompyuternoe-konstruirovanie- lekarstv-drag-dizayn-s-ispolzovaniem-skaffold-podhoda.html, свободный.
39. Evans B. E. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists / B. E. Evans [et al.] // J. Med. Chem. - 1988. - № 31. -P. 2235-2246.
40. Welsch M. E. Privileged scaffolds for library design and drug discovery / M. E. Welsch, S. A. Snyder, B. R. Stockwell // Curr. Opin. Chem. Biol. - 2010. № 14.- Р. 347-361.
41. Barve I. J. Design and synthesis of new biprivilegedmolecular scaffolds: indolo-fused benzodiazepinyl/quinoxalinyl benzimidazoles / Barve I. J. [et al.] // Chem. Asian J. - 2012.- № 7. - Р. 1684-1690.
42. Bonnet D. Combinatorial aid for underprivileged scaffolds: solution and solid-phase strategies for a rapid and efficient access to novel aza-diketopiperazines (aza-DKP) / D. Bonnet [et al.]// ACS Comb. Sci. - 2012.- № 14.-Р. 323-334.
43. Hollosy F. Relationship between lipophilicity and antitumor activity of molecule library of Mannich ketones determined by high-performance liquid chromatography, clogP calculation and cytotoxicity test / F. Hollosy [et al.] // Journal of Chromatography B. -2002. - P. 361-368.
44. Valko K. Application of high-performance liquid chromatography based measurements of lipophilicity to model biological distribution / K. Valko // Journal of Chromatography A. - 2004. - P. 299-310.
45. Гарькин В. И. Применение компьютерно-хроматографической системы при решении проблемы «структура-свойство» / В. И. Гарькин [и др.] // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2001. - №2. - С. 189 - 194.
46. Ponec R. Molecular basis of quantitative structure-properties relationships (QSPR): A quantum similarity approach/ R. Poneca, L. Amat, R. Carbo-Dorca // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 1999. - № 13. - Р. 259 - 270.
47. Kaliszan R. Quantitative Structure-Retention Relationships (QSRRs) in Chromatography/ R. Kalizan // Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering. - 2015. - P. 1-12.
48. Consonni V.Review of “Statistical Modelling of Molecular Descriptors in QSAR/QSPR / V. Consonni, R. Todeschini; Eds. M. Dehmer, K. Varmuza, D. Bonchev // Journal of Cheminformatics. - 2012.
49. Gohmohammadi H.Support Vector Regression Based QSPR for the Prediction of Retention Time of Peptides in Reversed-Phase Liquid Chromatography / H. Gohmohammadi, Z. Dashtzbozorge, Y. Vander Heyden//Chromatographia.- 2015.-№ 78.-Р. 7-19.
50. Kaliszan R. QSAR in Chromatography: Quantitative Structure-Retention Reletionships (QSRRs) /R. Kaliszan, T. Baczek //Recent Advances in QSAR Studies.-2009. - P. 223-259.


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.