Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Синтез и разработка принципиальной технологической схемы получения LSD1 ингибитора

Работа №118396

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

химия

Объем работы107
Год сдачи2021
Стоимость4975 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
23
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Перечень сокращений и обозначений 3
Введение 4
1 Литературный обзор 8
1.1 Биологическая значимость пиримидинов 8
1.2 Способы получения пиримидинов 9
1.3 Технологии производства действующих компонентов лекарственных
препаратов 31
2 Синтетический подход к получению целевого соединения 60
2.1 Синтез производного (3,4,5-триметоксифенил) пиримидина 60
3 Разработка принципиальной технологической схемы производственного
процесса 63
3.1 Материальный баланс производства 63
3.2 Технологическая схема производства 75
3.3 Расчет размеров реакторов 78
4 Расчет экономической эффективности производства 84
Заключение 98
Список используемой литературы и используемых источников 100


Актуальность и научная значимость настоящего исследования
Лизин специфический фермент деметилазы LSD1 регулирует функцию гистоновых белков в клетках посредством деметилирования специфических аминокислотных остатков лизина. Являясь сверхэкспрессированным при различных видах рака, LSD1 рассматривается как проверенная мишень при лечении различных видах опухолевых заболеваний.
К сегодняшнему дню регуляция функций гистоновых белков были изучены в течение длительного времени. Широкое изучение процесса метилирования было изучено только в последние 15 лет. До 2004 года метилирование гистонов считалось необратимой реакцией до LSD1, которая официально подтвердила метилирование гистонов обратимым процессом. Революционное открытие дало новые исследовательские идеи для развития гистоновых модификаций в эпигенетике [8]. Известно, что LSD1 сверхэкспрессируется при многих видах рака: рак легких и мочевого пузыря, нейробластомы и рак молочной железы. Некоторые ингибиторы LSD1 были синтезированы и оценены в доклинических исследованиях.
Гетероциклические соединения широко распространены в природе и имеют большое значение для жизни, поскольку их структурные субъединицы присутствуют во многих природных продуктах, таких как витамины, гормоны и антибиотики; следовательно, они привлекли значительное внимание при разработке биологически активных молекул и передовой органической химии. Также в семействе гетероциклических соединений азотсодержащие гетероциклы являются важным классом соединений в медицинской химии и вносят вклад в общество с биологической и промышленной точек зрения [8]. Соединения, содержащие пиримидиновое ядро, проявляют широкий спектр фармакологической активности. В дополнение к этому, различные аналоги пиримидинов обладают антибактериальными, противогрибковыми, противовоспалительными,
обезболивающими, гипотензивными, жаропонижающими, противовирусными, противодиабетическими, противоаллергическими, противосудорожными, антиоксидантными, антигистаминными, и противоопухолевыми свойствами, а также действуют как блокаторы кальциевых каналов [8]. Поиск мощных и специфических фармакологических ингибиторов LSD1, имеющих ферментативную активность, является важнейшей задачей современной медицинской химии, разработка технологической схемы их производства и расчет материального баланса процесса является актуальной задачей.
Объект исследования: промышленное производство целевого (3,4,5- триметоксифенил)-пиримидина.
Предмет исследования: синтез производного (3,4,5- триметоксифенил)-пиримидина двухстадийным методом.
Цель: синтез производного (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина и разработка принципиальной технологической схемы его производства в мультиграммовых количествах.
Гипотеза исследования состоит в предположении возможности промышленного получения (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
- Провести анализ способов получения пиримидинов.
- Провести синтез целевого пиримидина.
- Рассчитать материальный баланс процесса получения производного (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина.
- Разработать принципиальную технологическую схему процесса получения производного (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина.
- Предложить реактор для производства целевого пиримидина.
- Рассчитать экономическую эффективность процесса получения производного (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы зарубежных ученых в области исследования методов получения производных пиримидина.
Методы исследования: анализ литературных источников, аналитические исследования, расчеты технологических процессов и оборудования. В работе были использованы такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография и спектроскопия ядерного магнитного резонанса.
Опытно-экспериментальная база исследования: исследования, описанные в данной работе, проводились в НИЛ «Функциональные- гетероциклические соединения», НИЛ «Физико-химические методы анализа» и НИЛ «Медицинская химия низкомолекулярных ингибиторов киназ» Института химии и энергетики Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования:
- Синтез принципиально нового производного (3,4,5-
триметоксифенил)-пиримидина.
- Предложение принципиальной технологической схемы производства целевого соединения.
Теоретическая значимость исследования заключается в анализе и систематизировании научных работ по существующим методам синтеза производных пиримидина и предложении принципиальной технологической схемы производства целевого соединений.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизированных условий синтеза производных пиримидина, в синтезе новой структуры (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина и в предложении технологии серийного производства целевого соединения в мультиграммовых количествах.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались на основании результатов экспериментальных исследований.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе научной литературы по теме исследования, подготовке и проведении экспериментальной части исследования, расчете и проектировании технологической части работы, и формулировке выводов.
Апробация и внедрение результатов велись в течение всего исследования. Результаты докладывались на Всероссийской студенческой научно-практической междисциплинарной конференция «Молодежь. Наука.Общество», Т ольятти.
На конференции представлен доклад по теоретической и практической частям диссертационной работы. По результатам конференции были опубликованы тезисы в сборнике конференции: Гереженко Т.В. Синтез и разработка принципиальной технологической схемы производства ингибитора LSD1 // Сборник конференции «Молодежь.Наука.Общество». 2021. C. 695-698.
На защиту выносится:
- Предложение по синтезу нового производного (3,4,5- триметоксифенил)-пиримидина двухстадийным методом: в качестве первой стадии проводилось алкилирование тиомочевины c соответствующим бензилхлоридом в этиловом спирте, на второй стадии - реакция трехкомпонентной циклизации изотиурониевой соли, полученной на первой стадии, 3,4,5-триметоксибензальдегида и этилцианоацетата в условиях основного катализа (карбонат калия).
- Предложение принципиальной технологической схемы производства производного (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина.
Структура магистерской диссертации.
Работа состоит из введения, 4 разделов, заключения, списка используемой литературы и используемых источников (85 источников) и содержит 49 рисунков, 39 схем, 13 таблиц, 40 формул. Основной текст работы изложен на 107 страницах.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

В данной работе проведен анализ методов синтеза производных пиримидина, в результате которого было определено, что наиболее применимым способом синтеза ваяется трехкомпонентная циклизация изотиурониевой соли, альдегида и цианоацетата в условиях основного катализа с использованием этилового спирта в качестве растворителя.
В магистерской диссертации представлен синтез нового производного (3,4,5-триметоксифенил)-пиримидина, состоящий из двух последовательных реакций: алкилирования тиомочевины c соответствующим бензилхлоридом в этиловом спирте, выход составил 83%, и реакцией трехкомпонентной циклизации изотиурониевой соли, 3,4,5-триметоксибензальдегида и этилцианоацетата в условиях основного катализа (карбонат калия), выход продукта составил 46%.
Чистота полученных соединений была проанализирована методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Структуры соединений подтвердили методом ядерно-магнитного резонанса расшифровкой спектров 1H.
Был проведен расчет материального баланса исходя из теоретических уравнений реакций и практических данных по выходу полученных соединений. Произведено масштабирование лабораторной методики, на основании которого был рассчитан теоретический объем реакторов для производственной установки мощностью 1 кг целевого продукта в день. Определено, что для производства необходимого количества (3,4,5- триметоксифенил)-пиримидина объем реактора Р-3 должен составлять 15 литров, объем реактора Р-12 - 50 литров.
Разработана принципиальная технологическая схема получения производного (3,4,5-триметоксифенил) -пиримидина, на основе которой может быть разработана полная технологическая схема малотоннажного производства целевых соединений.
Для оценки рентабельности предлагаемой принципиальной технологической схемы для процесса получения производного (3,4,5- триметоксифенил)-пиримидина был проведен анализ экономической эффективности производственного процесса, из результатов которого видна выгодность и окупаемость предлагаемой технологии. Чистая прибыль от продажи килограмма продукции составит 95000 рублей. По произведенным расчетам видно, что процесс в теории является выгодным и по предварительным расчетам полные капитальные затраты окупаются в течение 1-2 месяцев.



1. AL-Radha N. A. A. et al. Synthesis and identification of new derivatives of pyrimidine analogous via Suzuki reaction //Al-Qadisiyah Journal Of Pure Science. 2017. Т. 22. №. 3. С. 1-19.
2. Amente S. et al. LSD1-mediated demethylation of histone H3 lysine 4 triggers Myc-induced transcription // Oncogene 2010. Vol. 29. P. 3691-3702.
3. Bagley M. C. et al. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38a inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing //Organic & biomolecular chemistry. 2006. Т. 4. №. 22. С. 4158-4164.
4. Baxendale I. R., Ley S. V. Formation of 4-aminopyrimidines via the trimerization of nitriles using focused microwave heating //Journal of combinatorial chemistry. 2005. Т. 7. №. 3. С. 483-489.
5. Bissantz C., Kuhn B., Stahl M. A medicinal chemist’s guide to molecular interactions //Journal of medicinal chemistry. 2010. Т. 53. №. 14. С. 5061-5084.
6. Clark J. D. et al. Pilot plant preparation of an av03 integrin antagonist. Part 1. Process research and development of a (S)-^-amino acid ester intermediate: Synthesis via a scalable, diastereoselective imino-reformatsky reaction //Organic process research & development. 2004. Т. 8. №. 1. С. 51-61.
7. Collins I. Rapid analogue syntheses of heteroaromatic compounds //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 2002. №. 17. С. 1921-1940.
8. Connolly D. J. et al. Synthesis of quinazolinones and quinazolines //Tetrahedron. 2005. Т. 61. №. 43. С. 10153-10202.
9. Cuccia S. J., Fleming L. B., France D. J. A novel and efficient synthesis of 4-phenyl-2-chloropyrimidines from acetophenone cyanoimines //Synthetic communications. 2002. Т. 32. №. 19. С. 3011-3018.
10. Deady L. W. et al. On the synthesis of pyridinylthiobarbituric acids //Australian journal of chemistry. 2002. Т. 55. №. 4. С. 287-289.
11. Erian A. W. ^-Enaminoesters as building blocks in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of fused azines by using blaise reaction as a key step //Journal fur praktische Chemie. 1999. Т. 341. №. 2. С. 147-151.
12. Fabbro D. et al. Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs //Pharmacology & therapeutics. 2002. Т. 93. №. 2-3. С. 79-98.
13. Fernandez F., Garcia-Mera X., M. Morales, and J. E. Rodri'guez-Borges, Synthesis, 2001, 239;
14. Friot C. et al. New 1, 3-Diazadienes Used in Heterocyclic Synthesis //Synthesis. 2000. Т. 2000. №. 05. С. 695-702.
15. Goswami S. et al. Microwave-expedited one-pot, two-component, solvent-free synthesis of functionalized pyrimidines //Australian journal of chemistry. 2007. Т. 60. №. 2. С. 120-123.
16. Groziak M. P. .2 Six-membered ring systems: Diazines and benzo derivatives //Progress in heterocyclic chemistry. Elsevier, 2005. Т. 16. С. 347-384.
17. Gudmundsson K. S. et al. FLB Jr, CJ Sexton, DW Selleseth, KR Monirib and KL Creech //Bioorg. Med. Chem. 2005. Т. 13. С. 5346.
18. Jeong J. U. et al. An Efficient Synthesis of 3-Substituted 3 H-Pyrimidin- 4-ones //Organic letters. 2004. Т. 6. №. 6. С. 1013-1016.
19. Jeong J. U. et al. An Efficient Synthesis of 3-Substituted 3 H-Pyrimidin- 4-ones //Organic letters. 2004. Т. 6. №. 6. С. 1013-1016.
20. Jochims J. C. et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II //Pergamon Press: Oxford. 1996. Т. 4. С. 179.
21. Johns B. A. et al. Pyrazolo [1, 5-a] pyridines: synthetic approaches to a novel class of antiherpetics //Tetrahedron. 2003. Т. 59. №. 45. С. 9001-9011.
22. Johns B. A. et al. Pyrazolopyridine antiherpetics: SAR of C2' and C7 amine substituents //Bioorganic & medicinal chemistry. 2005. Т. 13. №. 7. С. 2397-2411.
23. Kakiya H. et al. Reaction of a, a-dibromo oxime ethers with grignard reagents: Alkylative annulation providing a pyrimidine core //Journal of the American Chemical Society. 2002. Т. 124. №. 31. С. 9032-9033.
24. Kamal E. D. AM, and Abdel-Moneam, ME //Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2002. Т. 177. №. 12. С. 2745-2751.
25. Kappe C. O. 100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis //Tetrahedron. 1993. Т. 49. №. 32. С. 6937-6963.
26. Kappe C. O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog //Accounts of Chemical Research. 2000. Т. 33. №. 12. С. 879-888.
27. Kappe C. O., Stadler A. The B iginelli Dihydropyrimidine Synthesis //Organic reactions. 2004. Т. 63. С. 1-116.
28. Karpov A. S. et al. Concise syntheses of meridianins by carbonylative alkynylation and a four-component pyrimidine synthesis //Angewandte Chemie International Edition. 2005. Т. 44. №. 42. С. 6951-6956.
29. Karpov A. S., Muller T. J. J. New entry to a three-component pyrimidine synthesis by TMS- Ynones via Sonogashira coupling //Organic letters. 2003. Т. 5. №. 19. С. 3451-3454.
30. Katritzky A. R., Khashab N. M., Gromova A. V. Preparations of diversely substituted thiosemicarbazides and N-hydroxythioureas //Arkivoc. 2006. Т. 3. С. 226-236.
31. Kim M. et al. Expanding the Substrate Scope for C- H Amination Reactions: Oxidative Cyclization of Urea and Guanidine Derivatives //Organic letters. 2006. Т. 8. №. 6. С. 1073-1076.
32. Kim Y. J., Varma R. S. Microwave-assisted preparation of cyclic ureas from diamines in the presence of ZnO //Tetrahedron Letters. 2004. Т. 45. №. 39. С. 7205-7208.
33. Knochel P. et al. Synthese hoch funktionalisierter Organomagnesiumreagentien durch Halogen-Metall-Austausch //Angewandte Chemie. 2003. Т. 115. №. 36. С. 4438-4456.
34. Landreau C. et al. Cationic 1, 3-diazadienes in annulation reactions. Synthesis of pyrimidine, thiadiazinedioxide and triazine derivatives //Journal of Heterocyclic Chemistry. 2001. Т. 38. №. 1. С. 93-98.
35. Landreau C., Deniaud D., Reliquet F. [4+ 2] Cycloaddition reactions between 2, 4-diamino-1-thia-3-azabutadienes and ketene. Synthesis of new 1, 3- thiazin-6-ones, 1, 3-thiazine-6-thiones and 2-thioxopyrimidin-4-ones //Heterocycles. 2000. Т. 53. №. 12. С. 2667-2677.
36. Laxer A. et al. (15N5)-Labeled adenine derivatives: synthesis and studies of tautomerism by 15N NMR spectroscopy and theoretical calculations //The Journal of organic chemistry. 2001. Т. 66. №. 16. С. 5463-5481.
37. Liang Y. et al. Efficient synthesis of a new pyrimidine derivative
//Synthetic communications. 2002. Т. 32. №. 1. С. 153-157.
38. Liang Y. et al. Efficient synthesis of a new pyrimidine derivative
//Synthetic communications. 2002. Т. 32. №. 1. С. 153-157.
39. Mahata P. K. Syamkumar UK. Sriram V. Ila H. Junjappa H //Tetrahedron. 2003. Т. 59. С. 2631.
40. Marmillon C., Bompart J., Calas M. Solution parallel synthesis of cyclic guanidines //Heterocycles. 2000. Т. 53. №. 6. С. 1317-1328.
41. Martinez A. G. et al. New procedures for the synthesis of heterocyclic substituted and 2, 4-difunctionalized pyrimidines //Tetrahedron. 1996. Т. 52. №. 23. С. 7973-7982.
42. Martinez-Palou R. Advances in microwave-assisted combinatorial chemistry without polymer-supported reagents //Molecular diversity. 2006. Т. 10. №. 3. С. 435-462.
43. Marzinzik A. L., Felder E. R. Key intermediates in combinatorial chemistry: access to various heterocycles from a, ^-unsaturated ketones on the solid phase //The Journal of organic chemistry. 1998. Т. 63. №. 3. С. 723-727.
44. Medwid J. B. et al. Preparation of triazolo [1, 5-c] pyrimidines as potential antiasthma agents //Journal of medicinal chemistry. 1990. Т. 33. №. 4. С. 1230-1241.
45. MFA A. Adlington RM. Baldwin JE. Pritchard GJ. Rathmell RE //Tetrahedron. 2003. Т. 59. С. 2197.
46. Morimoto H. et al. Potent and Selective ET-A Antagonists. 1. Syntheses and Structure- Activity Relationships of N-(6-(2-(Aryloxy) ethoxy)-4-pyrimidinyl) sulfonamide Derivatives //Journal of medicinal chemistry. 2001. Т. 44. №. 21. С. 3355-3368.
47. Movassaghi M., Hill M. D. Single-step synthesis of pyrimidine derivatives //Journal of the American Chemical Society. 2006. Т. 128. №. 44. С. 14254-14255.
48. O’Connor, T., Lee, S. Emerging Technology for Modernizing Pharmaceutical Production // Developing Solid Oral Dosage Forms (Second Edition). 2017. Т. 3. Г. 37. С. 1031-1046.
49. Obrecht D. et al. A novel and efficient approach for the combinatorial synthesis of structurally diverse pyrimidines on solid support //Helvetica chimica acta. 1997. Т. 80. №. 1. С. 65-72.
50. Otero I. et al. Nucleoside analogues from branched-chain pyranosides //Australian journal of chemistry. 2005. Т. 58. №. 2. С. 104-111.
51. Parker M. H. A convenient preparation of trifluoroacetonitrile: application to the synthesis of a novel pyrimidinone building block //Synthetic communications. 2004. Т. 34. №. 5. С. 903-907.
52. Parlato M. C. et al. Solid phase synthesis of 5, 6-disubstituted pyrimidinone and pyrimidindione derivatives //Arkivoc. 2004. Т. 349. С. 363.
53. Pearson M. S. M. et al. An efficient route to pyrimidine nucleoside analogues by [4+ 2] cycloaddition reaction //The Journal of organic chemistry.
2003. Т. 68. №. 22. С. 8583-8587.
54. Porcheddu A. et al. A “catch and release” strategy for the parallel synthesis of 2, 4, 5-trisubstituted pyrimidines //Journal of combinatorial chemistry.
2004. Т. 6. №. 1. С. 105-111.
55. Prashad M. et al. An efficient and practical N-methylation of amino acid derivatives //Organic letters. 2003. Т. 5. №. 2. С. 125-128.
56. Robin A. et al. Straightforward pyrimidine ring construction: A versatile tool for the synthesis of nucleobase and nucleoside analogues //European journal of organic chemistry. 2006. Т. 2006. №. 3. С. 634-643.
57. Sandin H., Swanstein M. L., Wellner E. A fast and parallel route to cyclic isothioureas and guanidines with use of microwave-assisted chemistry //The Journal of organic chemistry. 2004. Т. 69. №. 5. С. 1571-1580.
58. Scavengers M. Polymer-Supported Catalysts and Reagents //Polymer. Т. 5. №. 11.
59. Sharma A. K., Mahajan M. P. Synthesis and [4+ 2] cycloaddition reactions of 4-(N-allyl-N-aryl) amino-1, 3-diaza-1, 3-butadienes with vinyl-, isopropenyl-and chloroketenes: Entry to novel pyrimidinone/fused pyrimidinone derivatives //Tetrahedron. 1997. Т. 53. №. 40. С. 13841-13854.
60. Sharma V., Chitranshi N., Agarwal A.K. Significance and Biological Importance of Pyrimidine in the Microbial World // Int. J. Med. Chem. 2014. Vol. 2014. P. 1-31.
61. Smith J. D., Walton D. R. M. The organometallic chemistry of the main group elements—a guide to the literature //Advances in Organometallic Chemistry. Academic Press, 1975. Т. 13. С. 453-542.
62. Sosnovskikh V. Y. et al. Reaction of polyhaloalkyl-substituted chromones, pyrones, and furanones with salicylaldehydes as a direct route to fused 2 H-chromenes //The Journal of organic chemistry. 2006. Т. 71. №. 12. С. 4538-4543.
63. Sosnovskikh V. Y., Usachev B. I., Sizov A. Y., and Barabanov M.A., Synthesis, 2004, 942;
64. Suryawanshi S. N. et al. Chemotherapy of leishmaniasis. Part XI: Synthesis and bioevaluation of novel isoxazole containing heteroretinoid and its amide derivatives //Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012. Т. 22. №. 21. С. 6559-6562.
65. TJJ M. Braun R. Ansorge M //Org. Lett. 2000. Т. 2. С. 1967.
66. TSURITANI T., SHINOKUBO H., OSHIMA K. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II Comprehensive Heterocyclic Chemistry II 1A, 1996 //Chemistry letters. 2004. Т. 33. №. 2. С. 122-123.
67. Tu S. J. et al. A convenient ferric chloride catalyzed synthesis of 5- alkoxycarbonyl-4-aryl-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones under microwave irradiation //Synthetic communications. 2002. Т. 32. №. 1. С. 147-151.
68. Tugcu F. T., Turhan K. Synthesis and spectroscopic studies of substituted 6, 7-dihydrocyclopentapyrimidin-2-amine compounds via one-pot method //Journal of Molecular Structure. 2018. Т. 1174. С. 90-95.
69. Ultimo S. et al. PI3K isoform inhibition associated with anti Bcr-Abl drugs shows in vitro increased anti-leukemic activity in Philadelphia chromosome-positive B-acute lymphoblastic leukemia cell lines //Oncotarget. 2017. Т. 8. №. 14. С. 23213.
70. Vardaki M. Z., Kontoyannis C. G., Orkoula M. G. Raman Spectroscopy of Osteoporotic Rat Tibiae //Carcinogenesis. 1988. Т. 9. С. 2065-2072.
71. Varga L. et al. Solution-phase parallel synthesis of 4, 6-diaryl- pyrimidine-2-ylamines and 2-amino-5, 5-disubstituted-3, 5-dihydro-imidazol-4- ones via a rearrangement //Tetrahedron. 2003. Т. 59. №. 5. С. 655-662.
72. Wang T., Cloudsdale I. S. One-Pot Synthesis of 2-Aryl-and 2-Alkyl- pyrimidines //Synthetic communications. 1997. Т. 27. №. 14. С. 2521-2526.
73. Willy B., Rominger F., Mueller T. J. J. Novel microwave-assisted one- pot synthesis of isoxazoles by a three-component coupling-cycloaddition sequence //Synthesis. 2008. Т. 2008. №. 02. С. 293-303.
74. Yu S. Y., Cai Y. X. Synthesis of polysubstituted pyrimidines from ketene dithioacetals using KF/Al2O3 catalyst //Synthetic communications. 2003. Т. 33. №. 22. С. 3989-3995.
75. Zarenezhad E., Farjam M., Iraji A. Synthesis and biological activity of pyrimidines-containing hybrids: Focusing on pharmacological application // J. Mol. Struct. Elsevier B.V., 2021. Vol. 1230. P. 129833.
76. Zimmermann J. et al. Phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives: a new class of potent and selective inhibitors of protein kinase C (PKC) //Archiv der Pharmazie. 1996. Т. 329. №. 7. С. 371-376.
77. Zimmermann J. et al. Potent and selective inhibitors of the Abl-kinase: phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1997. Т. 7. №. 2. С. 187-192.
78. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 845 с.
79. Вилитек. Каталог оборудования [Электронный ресурс]. URL: https://vilitek.ru/catalogs(дата обращения: 10.12.2020).
80. Дуданова В.В. Синтез и разработка принципиальной
технологической схемы производства селективного ингибитора EGFR- киназы S V-350 : магистерская диссертация / Дуданова Виктория
Владимировна. ТГУ, Тольятти, 2020. 86 с.
81. Майофис Л.С. Технология химико-фармацевтических препаратов. Л.: МЕДГИЗ, 1958. 539 с.
82. Мида. Каталог оборудования [Электронный ресурс]. URL: https://mida.ru/catalogs/catalogs(дата обращения: 10.12.2020).
83. Михайличенко А.И. Основы проектирования химических производств: Академкнига. 2005. С. 256
84. Островский В.А. Гибкие производства малотоннажных химических продуктов // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6, № 12. С. 56¬63.
85. Сухоносова Е.В. Синтез селективного ингибитора протеинкиназы ES013 и разработка принципиальной технологической схемы : магистерская диссертация / Сухоносова Елена Владимировна. ТГУ, Тольятти, 2017. 39 с.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.