📄Работа №116898
Тема: Структурно-ориентированный молекулярный дизайн и синтез ингибиторов мутантных форм киназного домена семейства рецепторов эпидермального фактора роста
Характеристики работы
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
Фармацевтика
Объем:
94 листов
Год:
2017
Просмотров:
295
4850
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация 5
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 9
ВВЕДЕНИЕ 10
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 12
1.1. Научное обоснование выбора протеинкиназы в качестве терапевтической мишени 13
1.1.1 Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) 14
1.1.2 Рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) 15
1.1.3 Рецепторы васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR) 16
1.1.4 Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 17
1.1.5 Митоген-активируемые протеинкиназы группы p38 (p38 МАРК) 19
1.1.6 Циклин-зависимые киназы (CDKs) 20
1.2. Химические остовы, используемые при дизайне и синтезе АТФ сайт- направленного конкурентного и необратимого ингибитора протеинкиназ 21
1.2.1 Хиназолины 21
1.2.2 Фениламино-пиримидины 26
1.2.3 Пиридо^]пиримидины и пиримидо^]пиримидины 27
1.2.4 Пирроло^пиримидины и пирроло[2,3-Ь]пиридины 33
1.2.5 Пиразоло[б]пиримидины 36
1.2.6 Индолин-2-оны 38
1.2.7 Пурины 40
1.2.8 Пиридинилимидазолы, пиримидинилимидазолы и связанные соединения 42
1.3. Различные структурные классы 44
1.3.1 Баланол 44
1.3.2 Флавопиридол 46
1.3.3 Стауроспорин, индолокарбозол и связанные аналоги 46
1.3.4. Фталазин 48
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 49
2.1. Молекулярный докинг 50
2.2. Синтез ингибиторов 50
2.3. Биологические испытания 55
2.3.1. Изучение цитотоксического действия соединения ASB1 на клетках линии MCF-7, A549 методом МТТ-теста 55
2.3.2. Исследование EGF-зависимой экспрессии EGFR/pEGFR, pAKT, под действием ингибиторов EGFR 56
2.3.3. Изучение влияние ингибиторов EGFR на EGF-зависимое деление клеток 58
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 60
3.1. Реагенты и оборудование 60
3.2. Очистка и сушка растворителей 60
3.3. Получение исходных соединений 62
3.4. Синтез целевых соединений 68
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 76
ЛИТЕРАТУРА 77
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 9
ВВЕДЕНИЕ 10
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 12
1.1. Научное обоснование выбора протеинкиназы в качестве терапевтической мишени 13
1.1.1 Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) 14
1.1.2 Рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) 15
1.1.3 Рецепторы васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR) 16
1.1.4 Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 17
1.1.5 Митоген-активируемые протеинкиназы группы p38 (p38 МАРК) 19
1.1.6 Циклин-зависимые киназы (CDKs) 20
1.2. Химические остовы, используемые при дизайне и синтезе АТФ сайт- направленного конкурентного и необратимого ингибитора протеинкиназ 21
1.2.1 Хиназолины 21
1.2.2 Фениламино-пиримидины 26
1.2.3 Пиридо^]пиримидины и пиримидо^]пиримидины 27
1.2.4 Пирроло^пиримидины и пирроло[2,3-Ь]пиридины 33
1.2.5 Пиразоло[б]пиримидины 36
1.2.6 Индолин-2-оны 38
1.2.7 Пурины 40
1.2.8 Пиридинилимидазолы, пиримидинилимидазолы и связанные соединения 42
1.3. Различные структурные классы 44
1.3.1 Баланол 44
1.3.2 Флавопиридол 46
1.3.3 Стауроспорин, индолокарбозол и связанные аналоги 46
1.3.4. Фталазин 48
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 49
2.1. Молекулярный докинг 50
2.2. Синтез ингибиторов 50
2.3. Биологические испытания 55
2.3.1. Изучение цитотоксического действия соединения ASB1 на клетках линии MCF-7, A549 методом МТТ-теста 55
2.3.2. Исследование EGF-зависимой экспрессии EGFR/pEGFR, pAKT, под действием ингибиторов EGFR 56
2.3.3. Изучение влияние ингибиторов EGFR на EGF-зависимое деление клеток 58
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 60
3.1. Реагенты и оборудование 60
3.2. Очистка и сушка растворителей 60
3.3. Получение исходных соединений 62
3.4. Синтез целевых соединений 68
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 76
ЛИТЕРАТУРА 77
📖 Введение
К настоящему времени проблема лечения и предупреждения онкологических заболеваний наряду с сердечнососудистыми и нейродегенеративными заболеваниями, стала наиболее острой социальной, медицинской и финансовой проблемой в большинстве стран мира. Крайне актуальна эта проблема и для Российской Федерации. Так, проведенное исследование «Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году» МНИОИ им П.А. Герцена показало, что на конец отчётного 2012 года контингент больных со злокачественными новообразованиями, состоявших на учете в онкологических учреждениях, составил 2995566 человек или 2.1% населения страны. Показатель распространённости злокачественных новообразований в массиве населения России достиг в 2013 году 2095 случаев на 100000 населения, что выше уровня 2002 года (1548 случаев) на 37.2 %. К сожалению, на 2017 год данные показатели имеют тенденцию роста, что делает данную проблему серьезным вызовом не только системе здравоохранения страны, но и российской химико-фармацевтической отрасли в целом.
Несмотря на то, что на мировом фармацевтическом рынке существует уже более 30 инновационных противораковых таргетных препаратов (ингибиторов протеинкиназ), российские разработчики в этом сегменте практически не представлены. Учитывая выше сказанное, становится вполне очевидным, что для страны стимулирование исследований в области медицинской химии и адресной (таргетной) химиотерапии при тесной совместной работе с игроками отечественного фармацевтического рынка становится первостепенной стратегической задачей. Понимая тернистый путь создания принципиально новой структуры ингибитора протеинкиназы (в среднем 10-15 лет, существенное финансирование), представленное исследование нацелено на первичный этап этого сложного пути, который заключается в осуществлении молекулярного моделирования, синтеза и биологических испытаний перспективных ингибиторов мутантных форм рецепторов эпидермального фактора роста.
Несмотря на то, что на мировом фармацевтическом рынке существует уже более 30 инновационных противораковых таргетных препаратов (ингибиторов протеинкиназ), российские разработчики в этом сегменте практически не представлены. Учитывая выше сказанное, становится вполне очевидным, что для страны стимулирование исследований в области медицинской химии и адресной (таргетной) химиотерапии при тесной совместной работе с игроками отечественного фармацевтического рынка становится первостепенной стратегической задачей. Понимая тернистый путь создания принципиально новой структуры ингибитора протеинкиназы (в среднем 10-15 лет, существенное финансирование), представленное исследование нацелено на первичный этап этого сложного пути, который заключается в осуществлении молекулярного моделирования, синтеза и биологических испытаний перспективных ингибиторов мутантных форм рецепторов эпидермального фактора роста.
✅ Заключение
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
1. На основе структурно-ориентированного молекулярного дизайна предложены новые эффективные ингибиторы мутантных форм киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста, включающих 4- амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидиновый скаффолд.
2. Посредством молекулярного моделирования (молекулярный докинг) определены основные особенности межмолекулярного взаимодействия синтезируемых лигандов с активным сайтом связывания EGFR-киназы.
3. Посредством МТТ-теста показана высокая цитотоксичность in vitro синтезированных соединений в отношении клеточных линий MCF-7, A549 в микромолярных концентрациях.
4. Изучена способность нарушения EGF-зависимой экспрессии EGFR/pEGFR, pAKT, под действием разработаного ингибитора EGFR.
5. Показано отсутствие индукция пролиферации клеток SK-BR-3 под действием разработанного ингибитора EGFR.
1. На основе структурно-ориентированного молекулярного дизайна предложены новые эффективные ингибиторы мутантных форм киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста, включающих 4- амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидиновый скаффолд.
2. Посредством молекулярного моделирования (молекулярный докинг) определены основные особенности межмолекулярного взаимодействия синтезируемых лигандов с активным сайтом связывания EGFR-киназы.
3. Посредством МТТ-теста показана высокая цитотоксичность in vitro синтезированных соединений в отношении клеточных линий MCF-7, A549 в микромолярных концентрациях.
4. Изучена способность нарушения EGF-зависимой экспрессии EGFR/pEGFR, pAKT, под действием разработаного ингибитора EGFR.
5. Показано отсутствие индукция пролиферации клеток SK-BR-3 под действием разработанного ингибитора EGFR.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.