Помощь студентам в учебе
Синтез и разработка принципиальной технологической схемы производства пиримидинсульфонов с использованием оксона
|
Введение 4
1. Литературный обзор 8
1.1. Синтез сульфонов классическими методами 8
1.1.1. Ароматическое сульфонирование 8
1.1.2. Алкилирование или арилирование сульфинатами 11
1.1.3. Присоединение к алкенам и алкинам 18
1.1.4. Окисление сульфидов 23
1.2. Аспекты разработки технологической схемы производства 43
1.3. Фармацевтическое производство 54
2. Экспериментальная часть 57
2.1. Реагенты и оборудование 57
2.2. Синтез целевых соединений 57
2.3. Биологические испытания 69
2.3.1. Культивирование клеток 69
2.3.2. Исследование цитотоксичности 69
2.4. Расчеты технологической части 70
2.4.1. Расчет материального баланса процесса получения сульфона 2с 70
2.4.2. Расчет материального баланса процесса получения сульфона 4с 74
3. Обсуждение результатов 77
3.1. Синтез целевых сульфонов 77
3.2. Биологические испытания 80
3.3. Материальный баланс 81
3.3.1. Материальный баланс получения сульфона 2с 82
3.3.2. Материальный баланс получения сульфона 4с 83
3.4. Технологическая схема производства 83
3.5. Расчет параметров реактора окисления 85
3.5.1. Параметры аппаратов для производства сульфона 2с 85
3.5.2. Параметры аппаратов для производства сульфона 4с 86
3.6. Подбор установки производства 87
3.7. Расчёт экономической эффективности технологического решения ... 94
Заключение 101
Список используемой литературы 103
1. Литературный обзор 8
1.1. Синтез сульфонов классическими методами 8
1.1.1. Ароматическое сульфонирование 8
1.1.2. Алкилирование или арилирование сульфинатами 11
1.1.3. Присоединение к алкенам и алкинам 18
1.1.4. Окисление сульфидов 23
1.2. Аспекты разработки технологической схемы производства 43
1.3. Фармацевтическое производство 54
2. Экспериментальная часть 57
2.1. Реагенты и оборудование 57
2.2. Синтез целевых соединений 57
2.3. Биологические испытания 69
2.3.1. Культивирование клеток 69
2.3.2. Исследование цитотоксичности 69
2.4. Расчеты технологической части 70
2.4.1. Расчет материального баланса процесса получения сульфона 2с 70
2.4.2. Расчет материального баланса процесса получения сульфона 4с 74
3. Обсуждение результатов 77
3.1. Синтез целевых сульфонов 77
3.2. Биологические испытания 80
3.3. Материальный баланс 81
3.3.1. Материальный баланс получения сульфона 2с 82
3.3.2. Материальный баланс получения сульфона 4с 83
3.4. Технологическая схема производства 83
3.5. Расчет параметров реактора окисления 85
3.5.1. Параметры аппаратов для производства сульфона 2с 85
3.5.2. Параметры аппаратов для производства сульфона 4с 86
3.6. Подбор установки производства 87
3.7. Расчёт экономической эффективности технологического решения ... 94
Заключение 101
Список используемой литературы 103
Актуальность и научная значимость настоящего исследования.
Одним из приоритетных направлений в фармацевтической промышленности является разработка и создание новых перспективных лекарственных средств. В последнее время поддерживается тенденция использования биологически активных веществ в качестве основы для создания новых структур. Исследователи изменяют структуру уже используемых или экспериментальных лекарственных средств для улучшения их фармакокинетики и фармакодинамики.
Большое количество фармакологических исследований было посвящено исследованию свойств пиримидиновых производных. Многочисленные методы синтеза пиримидинов, а также их разнообразные реакции создают огромные возможности в области медицинской химии. Многие исследования спровоцированы использованием пиримидинов в качестве синтонов для различных биологически активных соединений. Производные пиримидина проявляют различные виды биологической активности: противоопухолевая, антибактериальная, противовирусная, антиоксидантная, противовоспалительная, противосудорожная, а так же обладают обезболивающим действием [15].
Гетероциклические соединения играют важную роль в медицинской химии, выступая в качестве основных скаффолдов для разработки большого количества важных терапевтических препаратов. Новым перспективным скаффолдом является 2-сульфонилпиримидин, который проявляет ряд востребованных свойств: противоопухолевая и антитромбоцитарная
активности, противовирусное и противобактериальное действие [6],[ 7],[ 9], [16], [19], [29], [37], [57], [60], [62].
Объект исследования: промышленное производство 2-пиримидинсульфонов.
Предмет исследования: синтез производных пиримидинсульфонов методом окисления соответствующих сульфидов с применением оксона в качестве окисляющего агента.
Цель: синтез 2-пиримидинсульфонов с применением процесса
окисления и разработка принципиальной технологической схемы их производства.
Гипотеза исследования состоит в предположении возможности промышленного получения пиримидинсульфонов.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
— Провести анализ способов получения сульфонов.
— Синтезировать ряд производных пиримидинсульфонов.
— Провести анализ полученных соединений на подтверждение структуры и цитотоксичность.
— Рассчитать материальный баланс процесса получения производных пиримидинсульфонов.
— Разработать принципиальную технологическую схему процесса производства пиримидинсульфонов.
— Предложить параметры реактора окисления для производства ряда производных пиримидинсульфонов.
— Рассчитать экономическую эффективность процесса получения производных пиримидинсульфонов.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы зарубежных ученых Bing Yu, Defeng Xu и других в области исследования методов получения сульфонов из сульфидов и, в частности, применения оксона.
Методы исследования: анализ литературных источников, аналитические исследования, расчеты технологических процессов и оборудования. В работе были использованы такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и МТТ-тест.
Опытно-экспериментальная база исследования: исследования проводились на экспериментальной установке с использованием ресурсов НИЛ «Функциональные-гетероциклические соединения», НИЛ «Физико¬химические методы анализа» и НИЛ «Медицинская химия низкомолекулярных ингибиторов киназ» на базе Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования:
- Синтез принципиально новых производных пиримидинсульфонов.
- Предложение принципиальной технологической схемы производства пиримидинсульфонов.
Теоретическая значимость исследования заключается в анализе и систематизировании научных работ по существующим методам синтеза производных сульфонов из соответствующих сульфидов, в предложении принципиальной технологической схемы производства соединений.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизированных условий синтеза производных пиримидинсульфонов, в синтезе новых структур пиримидинсульфонов с доказанной биологической активностью, в предложении технологии серийного производства соединений в качестве субстанции для лекарственных средств.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались: результатами экспериментальных исследований.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе научной литературы по теме исследования. Автор принимал непосредственное участие в подготовке и проведении экспериментальной части исследования, анализе полученных результатов, расчете и проектировании технологической части работы и формулировке выводов.
Апробация и внедрение результатов велись в течение всего исследования. Его результаты докладывались на следующих конференциях:
- V Всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов, аспирантов «Энергоэффективность и энергобезопасность производственных процессов» (ЭЭПП-2019), Тольятти, 2019;
- Всероссийская студенческая научно-практическая
междисциплинарная конференция «Молодежь.Наука.Общество», Тольятти, 2020;
- Научно-практическая конференция «Студенческие Дни науки в ТГУ», Тольятти, 2021.
На конференциях представлены доклады по теоретической и практической частям диссертационной работы. По результатам конференций опубликованы тезисы в сборнике конференции:
Бежеская Е. В. Разработка принципиальной технологической схемы получения пиримидинсульфонов с использованием оксона // Сборник конференции «Молодежь.Наука.Общество». 2021. C. 682-686.
На защиту выносится:
— Предложение по синтезу новых производных 2-пиримидинсульфонов путем окисления соответствующих сульфидов с использованием пероксимоносульфата калия в качестве окисляющего агента.
— Предложение принципиальной технологической схемы производства пиримидинсульфонов.
Структура магистерской диссертации.
Работа состоит из введения, 3 разделов, заключения, списка используемой литературы (78 источников) и содержит 95 рисунков, 22 таблицы, 16 формул. Основной текст работы изложен на 109 страницах.
Одним из приоритетных направлений в фармацевтической промышленности является разработка и создание новых перспективных лекарственных средств. В последнее время поддерживается тенденция использования биологически активных веществ в качестве основы для создания новых структур. Исследователи изменяют структуру уже используемых или экспериментальных лекарственных средств для улучшения их фармакокинетики и фармакодинамики.
Большое количество фармакологических исследований было посвящено исследованию свойств пиримидиновых производных. Многочисленные методы синтеза пиримидинов, а также их разнообразные реакции создают огромные возможности в области медицинской химии. Многие исследования спровоцированы использованием пиримидинов в качестве синтонов для различных биологически активных соединений. Производные пиримидина проявляют различные виды биологической активности: противоопухолевая, антибактериальная, противовирусная, антиоксидантная, противовоспалительная, противосудорожная, а так же обладают обезболивающим действием [15].
Гетероциклические соединения играют важную роль в медицинской химии, выступая в качестве основных скаффолдов для разработки большого количества важных терапевтических препаратов. Новым перспективным скаффолдом является 2-сульфонилпиримидин, который проявляет ряд востребованных свойств: противоопухолевая и антитромбоцитарная
активности, противовирусное и противобактериальное действие [6],[ 7],[ 9], [16], [19], [29], [37], [57], [60], [62].
Объект исследования: промышленное производство 2-пиримидинсульфонов.
Предмет исследования: синтез производных пиримидинсульфонов методом окисления соответствующих сульфидов с применением оксона в качестве окисляющего агента.
Цель: синтез 2-пиримидинсульфонов с применением процесса
окисления и разработка принципиальной технологической схемы их производства.
Гипотеза исследования состоит в предположении возможности промышленного получения пиримидинсульфонов.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
— Провести анализ способов получения сульфонов.
— Синтезировать ряд производных пиримидинсульфонов.
— Провести анализ полученных соединений на подтверждение структуры и цитотоксичность.
— Рассчитать материальный баланс процесса получения производных пиримидинсульфонов.
— Разработать принципиальную технологическую схему процесса производства пиримидинсульфонов.
— Предложить параметры реактора окисления для производства ряда производных пиримидинсульфонов.
— Рассчитать экономическую эффективность процесса получения производных пиримидинсульфонов.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы зарубежных ученых Bing Yu, Defeng Xu и других в области исследования методов получения сульфонов из сульфидов и, в частности, применения оксона.
Методы исследования: анализ литературных источников, аналитические исследования, расчеты технологических процессов и оборудования. В работе были использованы такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и МТТ-тест.
Опытно-экспериментальная база исследования: исследования проводились на экспериментальной установке с использованием ресурсов НИЛ «Функциональные-гетероциклические соединения», НИЛ «Физико¬химические методы анализа» и НИЛ «Медицинская химия низкомолекулярных ингибиторов киназ» на базе Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования:
- Синтез принципиально новых производных пиримидинсульфонов.
- Предложение принципиальной технологической схемы производства пиримидинсульфонов.
Теоретическая значимость исследования заключается в анализе и систематизировании научных работ по существующим методам синтеза производных сульфонов из соответствующих сульфидов, в предложении принципиальной технологической схемы производства соединений.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизированных условий синтеза производных пиримидинсульфонов, в синтезе новых структур пиримидинсульфонов с доказанной биологической активностью, в предложении технологии серийного производства соединений в качестве субстанции для лекарственных средств.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались: результатами экспериментальных исследований.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе научной литературы по теме исследования. Автор принимал непосредственное участие в подготовке и проведении экспериментальной части исследования, анализе полученных результатов, расчете и проектировании технологической части работы и формулировке выводов.
Апробация и внедрение результатов велись в течение всего исследования. Его результаты докладывались на следующих конференциях:
- V Всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов, аспирантов «Энергоэффективность и энергобезопасность производственных процессов» (ЭЭПП-2019), Тольятти, 2019;
- Всероссийская студенческая научно-практическая
междисциплинарная конференция «Молодежь.Наука.Общество», Тольятти, 2020;
- Научно-практическая конференция «Студенческие Дни науки в ТГУ», Тольятти, 2021.
На конференциях представлены доклады по теоретической и практической частям диссертационной работы. По результатам конференций опубликованы тезисы в сборнике конференции:
Бежеская Е. В. Разработка принципиальной технологической схемы получения пиримидинсульфонов с использованием оксона // Сборник конференции «Молодежь.Наука.Общество». 2021. C. 682-686.
На защиту выносится:
— Предложение по синтезу новых производных 2-пиримидинсульфонов путем окисления соответствующих сульфидов с использованием пероксимоносульфата калия в качестве окисляющего агента.
— Предложение принципиальной технологической схемы производства пиримидинсульфонов.
Структура магистерской диссертации.
Работа состоит из введения, 3 разделов, заключения, списка используемой литературы (78 источников) и содержит 95 рисунков, 22 таблицы, 16 формул. Основной текст работы изложен на 109 страницах.
Создание и производство лекарственных средств таргетного типа в настоящее время является важной задачей. Основной причиной служит большой прирост людей с диагностированными злокачественными новообразованиями, против которых данные структуры имеют доказанную эффективность.
В работе проведен анализ методов получения сульфонов из соответствующих сульфидов, в результате которого определили, что наиболее селективным, экологичным и экономичски выгодным является способ получения целевых соединений с применением пероксимоносульфата калия в качестве окисляющего агента.
В магистерской диссертации представлен синтез совершенно новых производных пиримидинсульфонов с использованием оксона в качестве окисляющего агента, по которому проведен синтез двух рядов производных 2-пиримидинсульфонов с использованием условий, которые обеспечили хороший выход продуктов от 66% до 91% и от 55% до 98%.
Полученные соединения проанализированы на чистоту методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Структуры соединений подтвердили методом ядерно-магнитного резонанса расшифровкой спектров 1H, 13C и 19F. Полученные производные пиримидинсульфонов были исследованы на цитотоксичность по средствам МТТ теста по отношению к нескольким клеточным линиям, в результате которого выявлена высокая биологическая активность по отношению к нескольким клеточным линиям и определены два соединения-лидера.
Исходя из теоретического уравнения реакции и практических данных по синтезу, произведен расчет материального баланса для двух соединений- лидеров. Произведено масштабирование лабораторной методики, по которому далее просчитан теоретически объем необходимого реактора для производственной установки с мощностью 1 кг в день.
В результате определили, что для синтеза производных пиримидинсульфонов необходимо использовать 50-литровый реактор из боросиликатного стекла.
На основе представлений о проведении реакции окисления и материального баланса разработана принципиальная технологическая схема получения производных пиримидинсульфонов. Разработанная принципиальная технологическая схема производства данных структур, позволяет спроектировать полную технологическую схему для внедрения на малотоннажное производство фармацевтических предприятий.
Для оценки прибыли от предлагаемого процесса производства полученных соединений произвели расчет экономической эффективности, в результате которого получили значения технико-экономических показателей.
Мощность установки предусмотрена как 1 кг готовой продукции в день, что в теории при усредненном пересчете представляет собой один миллион доз лекарственного средства. По полученным данным видно, что процесс в теории является выгодным и по предварительным расчетам полные капитальные затраты окупаются в течение около 4 месяцев.
В работе проведен анализ методов получения сульфонов из соответствующих сульфидов, в результате которого определили, что наиболее селективным, экологичным и экономичски выгодным является способ получения целевых соединений с применением пероксимоносульфата калия в качестве окисляющего агента.
В магистерской диссертации представлен синтез совершенно новых производных пиримидинсульфонов с использованием оксона в качестве окисляющего агента, по которому проведен синтез двух рядов производных 2-пиримидинсульфонов с использованием условий, которые обеспечили хороший выход продуктов от 66% до 91% и от 55% до 98%.
Полученные соединения проанализированы на чистоту методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Структуры соединений подтвердили методом ядерно-магнитного резонанса расшифровкой спектров 1H, 13C и 19F. Полученные производные пиримидинсульфонов были исследованы на цитотоксичность по средствам МТТ теста по отношению к нескольким клеточным линиям, в результате которого выявлена высокая биологическая активность по отношению к нескольким клеточным линиям и определены два соединения-лидера.
Исходя из теоретического уравнения реакции и практических данных по синтезу, произведен расчет материального баланса для двух соединений- лидеров. Произведено масштабирование лабораторной методики, по которому далее просчитан теоретически объем необходимого реактора для производственной установки с мощностью 1 кг в день.
В результате определили, что для синтеза производных пиримидинсульфонов необходимо использовать 50-литровый реактор из боросиликатного стекла.
На основе представлений о проведении реакции окисления и материального баланса разработана принципиальная технологическая схема получения производных пиримидинсульфонов. Разработанная принципиальная технологическая схема производства данных структур, позволяет спроектировать полную технологическую схему для внедрения на малотоннажное производство фармацевтических предприятий.
Для оценки прибыли от предлагаемого процесса производства полученных соединений произвели расчет экономической эффективности, в результате которого получили значения технико-экономических показателей.
Мощность установки предусмотрена как 1 кг готовой продукции в день, что в теории при усредненном пересчете представляет собой один миллион доз лекарственного средства. По полученным данным видно, что процесс в теории является выгодным и по предварительным расчетам полные капитальные затраты окупаются в течение около 4 месяцев.