
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Оксон в синтезе пиримидинсульфонов

Работа №	116393
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	химия
Объем работы	61
Год сдачи	2019
Стоимость	4225 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	94

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

ВВЕДЕНИЕ 6
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7
1.1 Методы окисления сульфидов до сульфонов 7
1.1.1 Использование перекисей 7
1.1.1.1 Использование соединений переходных металлов в качестве катализаторов . 8
1.1.1.2 Использование комплекса с карбамидом 10
1.1.1.3 Использование соединений фосфора 11
1.1.2 Использование перкислот 11
1.1.3 Использование перманганата калия 12
1.1.4 Использование галогенов и их производных 12
1.1.5 Использование оксона 15
1.2 Биологическая активность производных пиримидинсульфона 26
1.2.1 Противоопухолевая активность 26
1.2.1.1 Активность к гену p53 26
1.2.1.2 Ингибирование PKM2 29
1.2.2 Противовирусная активность 30
1.2.3 Антитромбоцитарная активность 34
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 36
2.1 Синтез производных пиримидинсульфонов 36
2.2 Биологические испытания 40
3. ЭКСПЕРИМЕРТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 45
3.1 Реагенты и оборудование 45
3.2 Получение исходных соединений 46
3.3 Синтез целевых соединений 47
3.4 Биологические испытания 54
3.4.1 Культивирование клеток 54
3.4.2 Исследование цитотоксичности 54
ВЫВОДЫ 55
СПИСОКИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ И ИСТОЧНИКОВ 56

Введение

Создание эффективных лекарственных средств является одной из приоритетных областей в современной фармацевтической индустрии. На протяжении последних лет актуальным остается использование изученных биологически активных веществ в качестве основы для создания новых структур. Поиск соединений, близких по структуре к природным производным пиримидина, является одним из перспективных направлений в данной области[1]. Данный факт объясняется тем, что препараты на основе производных пиримидина проявляют противовирусные, противоопухолевые и многие другие свойства [1,2].
Не менее важным является изучение свойств сульфонов в качестве прекурсоров в органическом синтезе [3] и биологически активных соединений, так как в ходе исследований показано, что структуры, содержащие сульфонильную группу, проявляют ряд важных биологических свойств: противоопухолевые, антибактериальные,
анестетические, противовирусные и другие [4]. Сульфоны обладают значительной липофильностью, что дает всей структуре хорошие данные фармокинетики.
Ряд последних исследований подтверждает, что использование пиримидинового кольца совместно с сульфонильной группой является перспективным сочетанием в современном дизайне лекарственных средств[5-7].
Наиболее удобным методом синтеза пиримидинсульфонов является окисление соответствующих сульфидов с применением различных окислителей. Оксон является наиболее практичной альтернативой окисляющего агента в органическом синтезе. Актуальность данного способа окисления обусловлена тем, что метод характеризуется, универсальностью, селективностью, экологичностью и коммерческой доступностью оксона[8].
Целью данной работы является: поиск оптимальных условий синтеза пиримидинсульфонов путем окисления соответствующих сульфидов оксоном и исследование полученных соединений на цитотоксичность.
Для реализации поставленной цели сформулированы следующие задачи:
1. Разработать эффективный подход к получению производных пиримидинсульфонов, применяя оксон в качестве окисляющего агента.
2. Получить серии сульфонов, имеющие две основные структуры: 4-амино-2- (алкилсульфонил)-6-арилпиримидин-5-карбонитрилы и 2-(алкилсульфонил)-4- арил-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрилы.
3. Исследовать серии полученных пиримидинсульфонов на цитотоксичность относительно 7 клеточных линий.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• Предложен удобный и эффективный подход к получению 2- сульфонилпиримидинов путем окисления соответствующих сульфидов при помощи оксона.
• Получены 2 серииновых соединений: 11 структур4-аминопиримидинсульфонови 9 структур6-(пирролидин-1-ил)пиримидинсульфоновс хорошими выходами (66-91% и 55-98% соответственно).
• Полученные серии соединений исследованы на цитотоксичностьотносительно 7
клеточных линий. Соединения-лидеры 74си 75с показали лучшее значение
цитотоксичности по отношению к 3 и 6 клеточным линиям соответственно. В результатах исследования цитотоксичности прослеживается тенденция увеличения активности у соединений с пирролидиновым фрагментомотносительно соединений с аминогруппой. Цитотоксическая активность оказалась выше для соединений, содержащих во втором положении изопропилсульфонильного заместителя и при наличии фторарильного фрагмента.

Литература

1. Dansena H., Hj D., Chandrakar K. Pharmacological potentials of pyrimidine derivative: A review // Asian J. Pharm. Clin. Res. 2015. Vol. 8, № 4. P. 171-177.
2. Bhat A.R. Biological Activity of Pyrimidine Derivativies : A Review // Org. Med. Chem. 2017. P. 1-4.
3. Liu H. et al. A novel synthesis of imatinib and its intermediates // Monatshefte fur Chemie. 2010. Vol. 141, № 8. P. 907-911.
4. Ahmad I., Shagufta. Sulfones: An important class of organic compounds with diverse biological activities // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015. Vol. 7, № 3. P. 19-27.
5. Blades K. et al. Expedient synthesis of biologically important sulfonylmethyl pyrimidines // Tetrahedron Lett. Elsevier Ltd, 2014. Vol. 55, № 29. P. 3851-3855.
6. Kasnar-Samprec J. et al. In vivo toxicity study of А-1-sulfonylcytosine derivatives and their mechanisms of action in cervical carcinoma cell line // Invest. New Drugs. 2012. Vol. 30, № 3. P. 981-990.
7. Long Y. et al. Synthesis and biological evaluation of heteroaryl styryl sulfone derivatives as anticancer agents // Bioorganic Med. Chem. Lett. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 26, № 23. P. 5674-5678.
8. Taylor P., Ward R.S., Diaper R.L. Synthesis of Aryl Sulfones // Sulfur reports. 2001. Vol. 22. P. 251-275.
9. Anastas, P.T.; Warner J.C. Green Chemistry: theory and Practice, 12 Principles of Green Chemistry // Oxford University Press / ed. Press O.U. New York, 1998. 135 p.
10. Trost B.M., Curran D.P. Chemoselective oxidation of sulfides to sulfones with potassium hydrogen persulfate // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22, № 14. P. 1287-1290.
11. Jana N.K., Verkade J.G. Phase-Vanishing Methodology for Efficient Bromination, Alkylation, Epoxidation, and Oxidation Reactions of Organic Substrates // Org. Lett. 2003. Vol. 5, № 21. P. 3787-3790.
12. Herrera A. et al. New easy approach to the synthesis of 2,5-disubstituted and 2,4,5- trisubstituted 1,3-oxazoles. The reaction of 1-(methylthio)acetone with nitriles // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71, № 8. P. 3026-3032.
13. Henderson A. et al. Searching for potent CDK2 inhibitors using a variant of the Cope elimination // Abstr. Pap. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 230. P. U2725-U2726.
14. Iqbal N. et al. Evaluation of methylthio-, methylsulfinyl-, and methylsulfonyl- analogs of alkanes and alkanoic acids as cardiac inotropic and antifungal agents // Arch. Pharm. (Weinheim). 2000. Vol. 333, № 9. P. 293-298.
15. Ali M.H., Leach D.R., Schmitz C.E. A Simple and Efficient Procedure for Oxidation of Sulfides to Sulfoxides on Hydrated Silica Gel with Ceric Ammonium Nitrate (CAN) in Methylene Chloride. // ChemInform. 2010. Vol. 29, № 48. P. 2969-2981.
16. Sudarikov D. V., Rubtsova S.A., Kutchin A. V. VO(acac)2 -catalyzed oxidation of sulfoxides to sulfones using chlorine dioxide // Mendeleev Commun. 2008. Vol. 18, № 4. P.225-226.
17. Barton D., Li W., Smith J. Binuclear manganese complexes as catalysts in the selective and efficient oxidation of sulfides to sulfones // Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39, № 39. P. 7055-7058.
18. McNeil N. et al. Oxidation of disulfides to thiolsulfinates with hydrogen peroxide and a cyclic seleninate ester catalyst peroxide and a cyclic seleninate ester catalyst // Molecules. 2015. Vol. 20, № 6. P. 10748-10762.
19. Tse M.K., Schroder K., Beller M. Recent Developments in Metal-Catalyzed Dihydroxylation of Alkenes // Modern Oxidation Methods. Wiley-VCN. Weinheim, 2005. 1-36 p.
20. Lattanzi A. Oxidation of Sulfur, Selenium, and Tellurium // Comprehensive Organic Synthesis: Second Edition. Elsevier Ltd., 2014. Vol. 7. P. 837-879.
21. Santelli-Rouvier C. et al. Synthesis of 9-acridinyl sulfur derivatives: Sulfides, sulfoxides and sulfones. Comparison of their activity on tumour cells // Eur. J. Med. Chem. 2004. Vol. 39, № 12. P. 1029-1038.
22. Cimpeanu V. et al. Selective oxidation of a pyrimidine thioether using supported tantalum catalysts // J. Catal. 2005. Vol. 235, № 1. P. 184-194.
23. Lakshmi Kantam M. et al. VO(acac)2 supported on titania: A heterogeneous protocol for the selective oxidation of sulfides using TBHP // Catal. Letters. 2004. Vol. 95, № 1-2. P. 19-22.
24. Das S.P. et al. Selective oxidation of organic sulfides by mononuclear and dinuclear peroxotungsten(VI) complexes // Tetrahedron Lett. Elsevier Ltd, 2012. Vol. 53, № 9. P. 1163-1168.
25. Sato K. et al. Oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones with 30% hydrogen peroxide under organic solvent- and halogen-free conditions // Tetrahedron. 2001. Vol. 57, № 13. P. 2469-2476.
26. Miyamura H. et al. Polymer-micelle incarcerated ruthenium catalysts for oxidation of alcohols and sulfides // Tetrahedron. 2005. Vol. 61, № 51. P. 12177-12185.
27. Smith M.B., March J. March’s advanced organic chemistry // A John Wiley & Sons, Inc. 2007. 2250 p.
28. Xu D. et al. A Facile Synthesis of 4,6-Dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine // Asian J.
Chem. 2014. Vol. 26, № 1.
29. Jeyakumar K., Chakravarthy R.D., Chand D.K. Simple and efficient method for the oxidation of sulfides to sulfones using hydrogen peroxide and a Mo(VI) based catalyst // Catal. Commun. Elsevier B.V., 2009. Vol. 10, № 14. P. 1948-1951.
30. Kirihara M. et al. Tantalum carbide or niobium carbide catalyzed oxidation of sulfides with hydrogen peroxide: Highly efficient and chemoselective syntheses of sulfoxides and sulfones // Synlett. 2010. № 10. P. 1557-1561.
31. Kirihara M. et al. Selective synthesis of sulfoxides and sulfones by tantalum(V) catalyzed oxidation of sulfides with 30% hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. Elsevier Ltd, 2009. Vol. 50, № 11. P. 1180-1183.
32. Varma R.S., Naicker K.P. The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles // Org. Lett. 1999. Vol. 1, № 2. P. 189-192.
33. Bahrami K., Khodaei M.M., Sheikh Arabi M. TAPC-promoted oxidation of sulfides and deoxygenation of sulfoxides // J. Org. Chem. 2010. Vol. 75, № 18. P. 6208-6213.
34. Chan J.H. 2-Amino-6-arylsulfonylbenzonitriles as Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of HIV-1 // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44, № 12. P. 1866-1882.
35. Wan Z.Y. et al. Pyrimidine sulfonylacetanilides with improved potency against key mutant viruses of HIV-1 by specific targeting of a highly conserved residue // Eur. J. Med. Chem. Elsevier Masson SAS, 2015. Vol. 102. P. 215-222.
36. Shaabani A. et al. Green oxidations. The use of potassium permanganate supported on manganese dioxide // Tetrahedron. 2004. Vol. 60, № 50. P. 11415-11420.
37. Fukuda N., Ikemoto T. Imide-Catalyzed Oxidation System: Sulfides to Sulfoxides and Sulfones // J. Org. Chem. 2010. Vol. 75, № 13. P. 4629-4631.
38. Xu L., Cheng J., Trudell M.L. Chromium(VI) Oxide Catalyzed Oxidation of Sulfides to Sulfones with Periodic Acid // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68, № 13. P. 5388-5391.
39. Shefer N., Rozen S. Synthesis of oxidized thienopyrroles using HOF-CH3CN // J. Org. Chem. 2011. Vol. 76, № 11. P. 4611-4616.
40. Rozen S. Elemental fluorine and HOF-CH3CN in service of general organic chemistry // European J. Org. Chem. 2005. Vol. 12. P. 2433-2447.
41. Hussain H., Green I.R., Ahmed I. Journey describing applications of oxone in synthetic chemistry // Chem. Rev. 2013. Vol. 113, № 5. P. 3329-3371.
42. Rayner C.M. Thiols, sulfides, sulfoxides, and sulfones // Contemp. Org. Synth. 1994. Vol. 1, № 3. P. 191-203.
43. Kupwade R. V. et al. Catalyst-free oxidation of sulfides to sulfoxides and diethylamine catalyzed oxidation of sulfides to sulfones using Oxone as an oxidant // Res. Chem. Intermed. Springer Netherlands, 2017. Vol. 43, № 12. P. 6875-6888.
44. Yu B. et al. Catalyst-free approach for solvent-dependent selective oxidation of organic sulfides with oxone // Green Chem. 2012. Vol. 14, № 4. P. 957-962.
45. Margetic D., Strukil V. Oxidations and reductions // Mechanochemical Organic Synthesis / ed. Elsevier. Amsterdam, 2016. P. 301-313.
46. Bandarage U.K. et al. Novel thiol-based TACE inhibitors. Part 2: Rational design, synthesis, and SAR of thiol-containing aryl sulfones // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18, № 1. P. 44-48.
47. Biswas K. et al. Aryl sulfones as novel Bradykinin B1 receptor antagonists for treatment of chronic pain // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18, № 17. P. 4764-4769.
48. Schwartz T.M. et al. Synthesis and farmacological evaluation of sulfone substituted HIV protease inhibitors // Pergamon. 1997. Vol. 7, № 4. P. 399-402.
49. Weingand D., Kiefer C., Podlech J. Conformationally constrained 2-methylidene 1,3- oxathiane S-oxides: Synthesis and nucleophilic additions // Tetrahedron. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 71, № 8. P. 1261-1268.
50. Hirano M., Tomaru J., Morimoto T. A Convenient Synthesis of Sulfones by the Oxone Oxidation of Sulfides in an Aprotic Solvent in the Presence of Clay Minerals // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 2006. Vol. 64, № 12. P. 3752-3754.
51. Webb K.S. A mild, inexpensive and practical oxidation of sulfides // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35, № 21. P. 3457-3460.
52. Ceccherelli P. et al. Synthetic Communications : An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry Oxone ® Promoted Nef Reaction . Simple Conversion of Nitro Group Into Carbonyl // Synth. comm. 1998. Vol. 28(16), № March 2013. P. 3057-3064.
53. Bagherzadeh M. Tris[(2-oxazolinyl)phenolato]manganese(III) as catalyst for mild and efficient oxidation of sulfides to sulfones with Oxone // J. Chem. Res. 2009. Vol. 2003, № 12. P. 765-767.
54. Mavawala S.Y., Nimavat K.S., Vyas K.B. Synthesis , Characterization and Biological Screening of Some Novel Fluorinated pyrano Fused Sulfonyl Pyrimidine Derivatives . // Int. J. Res. Appl. Sciense Eng. Technol. 2017. Vol. 5, № XII. P. 273-280.
55. Glavas-Obrovac L. et al. Metabolic effects of novel V-1-sulfonylpyrimidine derivatives on human colon carcinoma cells // Farm. 2005. Vol. 60, № 6-7. P. 479-483.
56. Bauer M.R., Joerger A.C., Fersht A.R. 2-Sulfonylpyrimidines: Mild alkylating agents with anticancer activity toward p53-compromised cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. Vol. 113,
№ 36. P. E5271-E5280.
57. Pavlak M. et al. Acute toxicity of novel A-sulfonylpyrimidine derivatives in vivo. 2005. Vol. 75, № 4. P. 311-316.
58. Zinic B. et al. Synthesis and antitumor activity of A-sulfonyl derivatives of nucleobases and sulfonamido nucleoside derivatives // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2003. Vol. 22, № 5-8. P. 1623-1625.
59. Pavlak M. et al. A-Sulfonylpyrimidine derivatives and hyperthermia treatment of anaplastic mammary carcinoma in vivo. 2010. Vol. 80, № 2. P. 311-321.
60. Pavlak M. et al. Antitumor activity of novel A-sulfonylpyrimidine derivatives on the growth of anaplastic mammary carcinoma in vivo // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2005. Vol. 131, № 12. P. 829-836.
61. Roy K.-M. Polyvinylchloride production, emulsion polymerisation - GLO // Ullman’s Encycl. Ind. Chem. 2018. Vol. 34. P. 705-720.
62. Alshammari A.G., El-Gazzar A.-R.B.A. Novel Synthesis Approach and Antiplatelet Activity Evaluation of 6-Arylmethyleneamino-2-Alkylsulfonylpyrimidin-4(3A)-one Derivatives and Its Nucleosides // Int. J. Org. Chem. 2013. Vol. 03, № 03. P. 28-40.
63. Chalker J.M. et al. Chemical modification of proteins at cysteine: Opportunities in chemistry and biology // Chem. - An Asian J. 2009. Vol. 4, № 5. P. 630-640.
64. Spicer C.D., Davis B.G. Selective chemical protein modification // Nat. Commun. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 5. P. 1-14.
65. Arbely E. et al. Acetylation of lysine 120 of p53 endows DNA-binding specificity at effective physiological salt concentration // Proc. Natl. Acad. Sci. 2011. Vol. 108, № 20.
P. 8251-8256.
66. Lambert J.M.R. et al. PRIMA-1 Reactivates Mutant p53 by Covalent Binding to the Core Domain // Cancer Cell. 2009. Vol. 15, № 5. P. 376-388.
67. Bykov V.J.N. et al. Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low- molecular-weight compound // Nat. Med. 2002. Vol. 8, № 3. P. 282-288.
68. Fersht A.R., Bauer M.R. 2-Sulfonylpyrimidines: pat. WO 2017/029498 Al USA. 2017. № 12. P. 110.
69. Bauer M.R., Joerger A.C., Fersht A.R. 2-Sulfonylpyrimidines: Mild alkylating agents with anticancer activity toward p53-compromised cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. Vol. 113, № 36. P. E5271-E5280.
70. Mayer I.A. et al. New strategies for Triple-Negative Breast Cancer-deciphering the heterogeneity // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20, № 4. P. 782-790.
71. Duffy M.J., McGowan P.M., Crown J. Targeted therapy for triple-negative breast cancer:
Where are we? // Int. J. Cancer. 2012. Vol. 131, № 11. P. 2471-2477.
72. Synnott N.C. et al. Mutant p53 as a therapeutic target for the treatment of triple-negative breast cancer: Preclinical investigation with the anti-p53 drug, PK11007 // Cancer Lett. Elsevier B.V., 2018. Vol. 414. P. 99-106.
73. Warburg O. On the origin of cancer cells // Science (80-. ). 1956. Vol. 123, № 3191. P. 309-314.
74. Warburg O., Posener K., Negelein E. Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle // Archiv fur Gynakologie. 1924. Vol. 188, № 1. P. 81-83.
75. Iansante V. et al. PARP14 promotes the Warburg effect in hepatocellular carcinoma by inhibiting JNK1-dependent PKM2 phosphorylation and activation // Nat. Commun. 2015. Vol. 6.
76. Yuquan W. et al. Use of nitrogen-3-isoxazolyl-3-4-thienyl-pyrimidyl sulfonyl propanamide derivative in preparing anti-tumor medicines: pat. CN102993193A USA. China, 2015. P. 15.
77. Wan Z.Y. et al. Hybrid chemistry. Part 4: Discovery of etravirine-VRX-480773 hybrids as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 23, № 15. P. 4248-4255.
78. Auwerx J. et al. Chimeric Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Feline Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptases: Role of the Subunits in Resistance/Sensitivity to Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors // Mol. Pharmacol. 2003. Vol. 61, № 2. P. 400-406.
79. Singer V.L. et al. Characterization of PicoGreen reagent and development of a fluorescence- based solution assay for double-stranded DNA quantitation // Anal. Biochem. 1997. Vol. 249, № 2. P. 228-238.
80. Guidance D.C. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. Management of Dental Patients Taking Anticoagulants or Antiplatelet Drugs. 2015. № August. P. accessed 31/08/2016.
81. Zhang H.-C. et al. Triazolopyrimidine derivatives as adp P2Y12 receptor antagonists: pat. WO2008054795A2 USA. 2008. № May. P. 1557-1623.
82. Kortum S.W. et al. Thienopyrimidine-based P2Y12 platelet aggregation inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Lett. Elsevier Ltd, 2009. Vol. 19, № 20. P. 5919-5923.
83. Silveira I.A.F.B. et al. New Pyrazolylhydrazone Derivatives as Inhibitors of Platelet Aggregation // J. Pharm. Pharmacol. John Wiley & Sons, Ltd, 1993. Vol. 45, № 7. P. 646-649.