Разработка научных основ технологии синтеза сопряженных енинонов - прекурсоров биологически активных азагетероциклов
|
Аннотация 2
Перечень условных обозначений 5
Введение 7
1. Литературный обзор 12
1.1. Синтез енинонов 12
1.1.1. Синтез линейно-сопряженных ениновых кетонов 12
1.1.2. Синтез кросс-сопряженных ениновых кетонов 19
1.2. Химические превращения ряда линейно- и кросс-сопряженных енинонов 24
1.2.1. Нуклеофильные реакции сопряженных енинонов 24
1.2.1.1. Взаимодействие кросс-сопряженных енинонов с N-нуклеофилами 25
1.2.1.2. Взаимодействие кросс-сопряженных енинонов с 5-нуклеофилами 28
1.2.1.3. Взаимодействие кросс-сопряженных енинонов с C-нуклеофилами и электрофилами 29
1.2.1.4. Реакции линейно-сопряженных енинонов с N- нуклеофилами 30
1.2.1.5. Реакции линейно-сопряженных енинонов с 5- нуклеофилами 33
1.2.2. Реакции гетероциклизаци енинонов под действием бинуклеофилов 34
1.2.2.1. Циклизации кросс-сопряженных енинонов под действием бинуклеофилов 34
1.2.2.2. Циклизации линейно-сопряженных енинонов под действием бинуклеофилов 38
1.2.3. Реакции внутримолекулярной циклизации линейно-сопряженных енинонов 38
1.2.3.1. Циклизация под действием металлов 39
1.2.3.2. Циклизация под действием нуклеофилов 43
1.2.3.3. Циклизация под действием электрофилов 45
1.2.4. Реакции циклоприсоединения 47
1.2.4.1. Реакции циклоприсоединения кросс-сопряженных енинонов 47
1.2.4.2. Реакции циклоприсоединения линейно -сопряженных енинонов 50
2. Результаты и обсуждение 53
2.1. Синтез пент-1-ен-4-ин-3-она и гекс-4-ен-1-ин-3-она 53
2.2. Синтез гекс-3-ен-5-ин-2-она 55
2.3. Обсуждение спектральных характеристик 56
2.4. Изучение реакционной способности сопряженных енинонов 60
2.4.1. Взаимодействие с бинуклеофилами 60
2.4.2. Взаимодействие с арилгидразинами 63
2.4.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 65
2.5. Исследование фотофизических свойств 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолов 67
3. Расчетно-техническая часть 70
3.1. Технологическая карта синтеза карбинола 70
3.2. Описание принципиальной технологической схемы 72
3.3. Характеристика используемого сырья 75
3.4. Расчет материального баланса 80
4. Экспериментальная часть 92
Выводы 101
Список публикаций по теме диссертации 102
Список используемых источников 103
Перечень условных обозначений 5
Введение 7
1. Литературный обзор 12
1.1. Синтез енинонов 12
1.1.1. Синтез линейно-сопряженных ениновых кетонов 12
1.1.2. Синтез кросс-сопряженных ениновых кетонов 19
1.2. Химические превращения ряда линейно- и кросс-сопряженных енинонов 24
1.2.1. Нуклеофильные реакции сопряженных енинонов 24
1.2.1.1. Взаимодействие кросс-сопряженных енинонов с N-нуклеофилами 25
1.2.1.2. Взаимодействие кросс-сопряженных енинонов с 5-нуклеофилами 28
1.2.1.3. Взаимодействие кросс-сопряженных енинонов с C-нуклеофилами и электрофилами 29
1.2.1.4. Реакции линейно-сопряженных енинонов с N- нуклеофилами 30
1.2.1.5. Реакции линейно-сопряженных енинонов с 5- нуклеофилами 33
1.2.2. Реакции гетероциклизаци енинонов под действием бинуклеофилов 34
1.2.2.1. Циклизации кросс-сопряженных енинонов под действием бинуклеофилов 34
1.2.2.2. Циклизации линейно-сопряженных енинонов под действием бинуклеофилов 38
1.2.3. Реакции внутримолекулярной циклизации линейно-сопряженных енинонов 38
1.2.3.1. Циклизация под действием металлов 39
1.2.3.2. Циклизация под действием нуклеофилов 43
1.2.3.3. Циклизация под действием электрофилов 45
1.2.4. Реакции циклоприсоединения 47
1.2.4.1. Реакции циклоприсоединения кросс-сопряженных енинонов 47
1.2.4.2. Реакции циклоприсоединения линейно -сопряженных енинонов 50
2. Результаты и обсуждение 53
2.1. Синтез пент-1-ен-4-ин-3-она и гекс-4-ен-1-ин-3-она 53
2.2. Синтез гекс-3-ен-5-ин-2-она 55
2.3. Обсуждение спектральных характеристик 56
2.4. Изучение реакционной способности сопряженных енинонов 60
2.4.1. Взаимодействие с бинуклеофилами 60
2.4.2. Взаимодействие с арилгидразинами 63
2.4.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 65
2.5. Исследование фотофизических свойств 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолов 67
3. Расчетно-техническая часть 70
3.1. Технологическая карта синтеза карбинола 70
3.2. Описание принципиальной технологической схемы 72
3.3. Характеристика используемого сырья 75
3.4. Расчет материального баланса 80
4. Экспериментальная часть 92
Выводы 101
Список публикаций по теме диссертации 102
Список используемых источников 103
Одной из наиболее актуальных проблем современной органической химии была и остается задача целенаправленного синтеза практически значимых веществ с заданными свойствами. Современный уровень развития молекулярной биологии, фармацевтической химии, фотохимии, аналитической химии и других областей науки постоянно требует создания новых материалов, в том числе, например, флуоресцентных, широко используемых в последнее время для решения множества экспериментальных задач. Флуоресцентные материалы находят свое применение при создании красителей и пигментов, флуоресцентных и молекулярных зондов, используемых в биохимии и молекулярной биологии, лазеров, реагентов для обнаружения и аналитического определения ионов металлов, сенсоров. В связи с этим весьма значимой задачей является создание методов синтеза новых биологически активных и флуоресцентных веществ с заданными свойствами на основе препаративно-доступных полифункциональных органических соединений.
Сопряженные ениновые кетоны - вещества, содержащие в своем составе кето-группу и сопряженные с ней двойную и тройную С-С-связи, являются перспективными исходными реагентами для получения функциональных производных бис-азагетероциклов, потенциально обладающих биологически активными и флуоресцентными свойствами. Наличие нескольких, различных по своей химической природе реакционных центров в молекулах, сопряженных ениновых кетонов, создаёт предпосылки для обеспечения высокой региоселективности их взаимодействия с моно- и бинуклеофилами. На второй стадии синтеза оставшаяся кратная С-С-связь продукта может быть вовлечена в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения, с образованием полигетероциклических производных, которые, как уже упоминалось, часто обладают полезными свойствами. Однако в литературе практически отсутствуют надежные сведения о реакциях кросс-сопряженных енинонов с полинуклеофильными агентами.
Выполнение данной работы направлено на разработку новых высокоэффективных методов получения биологически активных и флуоресцентных соединений на основе доступных, но малоизученных к настоящему моменту субстратов.
Цель и задачи исследования.
Целью работы являлась разработка научных основ технологии синтеза сопряженных ениновых кетонов как прекурсоров фото- и биологически активных азагетероциклов.
Исходя из поставленной цели предполагалось решение следующих основных задач:
• обобщить литературные данные по методам получения, свойствам и химическим превращениям линейно- и кросс-сопряженных ениновых кетонов, провести анализ наиболее перспективных методов для проработки принципиальной технологической схемы;
• синтезировать пент-1-ен-4-ин-3-ол и гекс-4-ен-1-ин-3-ол, проработать условия их получения;
• провести оптимизацию метода окисления пент-1-ен-4-ин-3-ола и гекс-4-ен- 1-ин-3-ола до соответствующих пент-1-ен-4-ин-3-она и гекс-4-ен-1-ин-3-она с подбором окислителя (критерии оптимизации - селективность процесса и выход целевого продукта);
• исследовать направленность реакции кросс-сопряженных енинонов с арилгидразинами и орто-фенилендиамином. Синтезировать, выделить, очистить целевые продукты и получить их характеристики, выявить оптимальных условия их получения (критерий оптимизации - выход целевого продукта и селективность реакции);
• оценить возможность применения 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н- пиразол-3-ил)изоксазолов как флуоресцентных материалов;
• на основе полученных данных разработать принципиальную технологическую схему производства гекс-4-ен-1-ин-3-ола.
Объект и предмет исследования. В соответствии с поставленной целью, объектами настоящего исследования являлись кросс-(А) и линейно-(B) сопряженные ениновые кетоны, а так же предшествовавшие им спирты (C) и (D).
Схема.
Одним из наиболее эффективных способов получения не замещенных по кратным связям сопряженных енинонов (А и B) является окисление соответствующих им спиртов (C и D). Полученные винилацетиленовые кетоны могут служить ценными прекурсорами для синтеза потенциально биологически активных соединений путем Adn-реакции с бинуклеофилами и реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диполей. Полученные по этому пути продукты, относящиеся преимущественно к гетероциклическому ряду, находят свое применение в качестве эффективных антимикотиков, средств защиты растений, противораковых препаратов, флуоресцентных и нелинейно-оптических материалов, а также как молекулярные модуляторы деятельности фактора роста гепатита. Важно отметить, что в ряде случаев сами ениновые кетоны проявляют биологическую активность.
Предметом исследования явились пент-1-ен-4-ин-3-он, гекс-4-ен-1-ин- 3-он и 1,5-диарипент-1-ен-4-ин-3-оны с выявлением оптимальных методов синтеза и получением на их основе продуктов гетероциклизации - производных 4,5-дигидро-1-Н-пиразолов, 1-Н-пиразолов и 3-арил-5-(1-арил- 4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолов.
Новизна исследований. Подобраны наиболее эффективные окислители в синтезе пент-1-ен-4-ин-3-она, гекс-4-ен-1-ин-3-она;
впервые показано, что путем изомеризации из гекс-4-ен-1-ин-3-ола могут быть получены цис-, транс-изомеры гекс-3-ен-5-ин-2-ола;
исследована направленность реакции кросс-сопряженных енинонов с N- бинуклеофилами;
изучена реакция гекс-4-ен-1-ин-3-она с орто-фенилендиамином;
показано, что синтезированные 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолы проявляют флуоресцентные свойства;
разработана принципиальная технологическая схема производства гекс-4-ен-1-ин-3-ола.
Методы проведения исследования. Общий подход, применяемый в работе, можно охарактеризовать, как использование сопряженной ениноновой пентады в построении бис-азагетероциклических систем. Исследование реакций таких многоцентровых электрофилов осуществлялось такими экспериментальными методами химического синтеза, выделения, очистки и идентификации продуктов реакций с помощью спектроскопии УФ, ИК, ЯМР на ядрах 1Н, 13С, а также методами масс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализов.
Теоретическая, научная, практическая значимость полученных результатов.
• разработан препаративный метод синтеза гекс-4-ен-1-ин-3-она из доступных, удобных и относительно дешевых исходных реагентов;
• получены данные по флуоресцентным свойствам 3-арил-5-(1-арил-4,5- дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолов.
Научная обоснованность и достоверность. Исследования проводились с применением современных методов физико-химического анализа.
Научные положения и результаты исследования, выносимые на защиту:
• оптимизация методов синтеза исходных кросс-сопряженных енинонов с проработкой наиболее перспективного окислителя;
• полученные данные по реакциям кросс-сопряженные енинонов с арилгидразинами;
• данные по окислительной изомеризации гекс-4-ен-1-ин-3-ола в гекс-3-ен-5- ин-2-олы, получение гекс-3-ен-5-ин-2-она и изучение путей его модификации;
• физико-химические методы подтверждения структуры синтезированных соединений;
• изученные фотофизические свойства 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н- пиразол-3-ил)изоксазолов;
• обсуждение принципиальной технологической схемы малотоннажного производства.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Второй Молодежной научно-практической конференции ПАО «ТОАЗ» (Тольятти, 2017г.), на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан (Уфа, 2017г.).
Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК и индексируемая в базах данных Scopus и Web of Science, 1 глава в монографии и 3 тезиса конференций.
Личный вклад диссертанта. Представленные в диссертационной работе результаты получены автором самостоятельно или совместно с соавторами опубликованных работ. Автором была обобщена и проанализирована литература по теме диссертации. Автор лично принимал непосредственное участие в подготовке и постановке лабораторных экспериментов, анализировал и обобщал полученные результаты, производил необходимые расчеты и сформулировал выводы.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Материал изложен на 113 страницах, содержит 84 схемы, 14 рисунков, 11 таблиц, и библиографию из 91 наименования.
Сопряженные ениновые кетоны - вещества, содержащие в своем составе кето-группу и сопряженные с ней двойную и тройную С-С-связи, являются перспективными исходными реагентами для получения функциональных производных бис-азагетероциклов, потенциально обладающих биологически активными и флуоресцентными свойствами. Наличие нескольких, различных по своей химической природе реакционных центров в молекулах, сопряженных ениновых кетонов, создаёт предпосылки для обеспечения высокой региоселективности их взаимодействия с моно- и бинуклеофилами. На второй стадии синтеза оставшаяся кратная С-С-связь продукта может быть вовлечена в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения, с образованием полигетероциклических производных, которые, как уже упоминалось, часто обладают полезными свойствами. Однако в литературе практически отсутствуют надежные сведения о реакциях кросс-сопряженных енинонов с полинуклеофильными агентами.
Выполнение данной работы направлено на разработку новых высокоэффективных методов получения биологически активных и флуоресцентных соединений на основе доступных, но малоизученных к настоящему моменту субстратов.
Цель и задачи исследования.
Целью работы являлась разработка научных основ технологии синтеза сопряженных ениновых кетонов как прекурсоров фото- и биологически активных азагетероциклов.
Исходя из поставленной цели предполагалось решение следующих основных задач:
• обобщить литературные данные по методам получения, свойствам и химическим превращениям линейно- и кросс-сопряженных ениновых кетонов, провести анализ наиболее перспективных методов для проработки принципиальной технологической схемы;
• синтезировать пент-1-ен-4-ин-3-ол и гекс-4-ен-1-ин-3-ол, проработать условия их получения;
• провести оптимизацию метода окисления пент-1-ен-4-ин-3-ола и гекс-4-ен- 1-ин-3-ола до соответствующих пент-1-ен-4-ин-3-она и гекс-4-ен-1-ин-3-она с подбором окислителя (критерии оптимизации - селективность процесса и выход целевого продукта);
• исследовать направленность реакции кросс-сопряженных енинонов с арилгидразинами и орто-фенилендиамином. Синтезировать, выделить, очистить целевые продукты и получить их характеристики, выявить оптимальных условия их получения (критерий оптимизации - выход целевого продукта и селективность реакции);
• оценить возможность применения 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н- пиразол-3-ил)изоксазолов как флуоресцентных материалов;
• на основе полученных данных разработать принципиальную технологическую схему производства гекс-4-ен-1-ин-3-ола.
Объект и предмет исследования. В соответствии с поставленной целью, объектами настоящего исследования являлись кросс-(А) и линейно-(B) сопряженные ениновые кетоны, а так же предшествовавшие им спирты (C) и (D).
Схема.
Одним из наиболее эффективных способов получения не замещенных по кратным связям сопряженных енинонов (А и B) является окисление соответствующих им спиртов (C и D). Полученные винилацетиленовые кетоны могут служить ценными прекурсорами для синтеза потенциально биологически активных соединений путем Adn-реакции с бинуклеофилами и реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диполей. Полученные по этому пути продукты, относящиеся преимущественно к гетероциклическому ряду, находят свое применение в качестве эффективных антимикотиков, средств защиты растений, противораковых препаратов, флуоресцентных и нелинейно-оптических материалов, а также как молекулярные модуляторы деятельности фактора роста гепатита. Важно отметить, что в ряде случаев сами ениновые кетоны проявляют биологическую активность.
Предметом исследования явились пент-1-ен-4-ин-3-он, гекс-4-ен-1-ин- 3-он и 1,5-диарипент-1-ен-4-ин-3-оны с выявлением оптимальных методов синтеза и получением на их основе продуктов гетероциклизации - производных 4,5-дигидро-1-Н-пиразолов, 1-Н-пиразолов и 3-арил-5-(1-арил- 4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолов.
Новизна исследований. Подобраны наиболее эффективные окислители в синтезе пент-1-ен-4-ин-3-она, гекс-4-ен-1-ин-3-она;
впервые показано, что путем изомеризации из гекс-4-ен-1-ин-3-ола могут быть получены цис-, транс-изомеры гекс-3-ен-5-ин-2-ола;
исследована направленность реакции кросс-сопряженных енинонов с N- бинуклеофилами;
изучена реакция гекс-4-ен-1-ин-3-она с орто-фенилендиамином;
показано, что синтезированные 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолы проявляют флуоресцентные свойства;
разработана принципиальная технологическая схема производства гекс-4-ен-1-ин-3-ола.
Методы проведения исследования. Общий подход, применяемый в работе, можно охарактеризовать, как использование сопряженной ениноновой пентады в построении бис-азагетероциклических систем. Исследование реакций таких многоцентровых электрофилов осуществлялось такими экспериментальными методами химического синтеза, выделения, очистки и идентификации продуктов реакций с помощью спектроскопии УФ, ИК, ЯМР на ядрах 1Н, 13С, а также методами масс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализов.
Теоретическая, научная, практическая значимость полученных результатов.
• разработан препаративный метод синтеза гекс-4-ен-1-ин-3-она из доступных, удобных и относительно дешевых исходных реагентов;
• получены данные по флуоресцентным свойствам 3-арил-5-(1-арил-4,5- дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолов.
Научная обоснованность и достоверность. Исследования проводились с применением современных методов физико-химического анализа.
Научные положения и результаты исследования, выносимые на защиту:
• оптимизация методов синтеза исходных кросс-сопряженных енинонов с проработкой наиболее перспективного окислителя;
• полученные данные по реакциям кросс-сопряженные енинонов с арилгидразинами;
• данные по окислительной изомеризации гекс-4-ен-1-ин-3-ола в гекс-3-ен-5- ин-2-олы, получение гекс-3-ен-5-ин-2-она и изучение путей его модификации;
• физико-химические методы подтверждения структуры синтезированных соединений;
• изученные фотофизические свойства 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н- пиразол-3-ил)изоксазолов;
• обсуждение принципиальной технологической схемы малотоннажного производства.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Второй Молодежной научно-практической конференции ПАО «ТОАЗ» (Тольятти, 2017г.), на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан (Уфа, 2017г.).
Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК и индексируемая в базах данных Scopus и Web of Science, 1 глава в монографии и 3 тезиса конференций.
Личный вклад диссертанта. Представленные в диссертационной работе результаты получены автором самостоятельно или совместно с соавторами опубликованных работ. Автором была обобщена и проанализирована литература по теме диссертации. Автор лично принимал непосредственное участие в подготовке и постановке лабораторных экспериментов, анализировал и обобщал полученные результаты, производил необходимые расчеты и сформулировал выводы.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Материал изложен на 113 страницах, содержит 84 схемы, 14 рисунков, 11 таблиц, и библиографию из 91 наименования.
1. получен ряд линейно- и кросс-сопряженных енинонов: пент-1-ен-4-ин-3- он, гекс-4-ен-1-ин-3-он и гекс-3-ен-5-ин-2-он (смесь цис-, трансизомеров);
2. оптимизированы методы окисления пент-1-ен-4-ин-3-ола и гекс-4-ен-1- ин-3-ола до соответствующих пент-1-ен-4-ин-3-она и гекс-4-ен-1-ин-3- она с подбором окислителя, наиболее удобными и приемлемыми окислителями являлись реактив Джонса и y-MnO2;
3. показано, что на направление реакций кросс-сопряженных енинонов с арилгидразинами влияют заместители при кратных связях, при прочих равных условиях могут образовываться как пиразолины, гидразоны , так и пиразол;
4. реакция гекс-4-ен-1-ин-3-она с орто-фенилендиамином останавливается на стадии образования (1E,4E)-1-((2-аминофенил)амино)гекса-1,4-диен-3-она, продукта циклизации до (E)-4- (проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[Р][1,4]диазепина в данных условиях не обнаружено;
5. показано, что 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолы проявляют флуоресцентные свойства в диапазоне длин волн 407-520 нм;
6. на основе промышленно доступных исходных реагентов разработана принципиальная технологическая схема производства 100 кг гекс-4-ен- 1-ин-3-ола как промежуточного продукта в синтезе гекс-4-ен-1-ин-3- она.
2. оптимизированы методы окисления пент-1-ен-4-ин-3-ола и гекс-4-ен-1- ин-3-ола до соответствующих пент-1-ен-4-ин-3-она и гекс-4-ен-1-ин-3- она с подбором окислителя, наиболее удобными и приемлемыми окислителями являлись реактив Джонса и y-MnO2;
3. показано, что на направление реакций кросс-сопряженных енинонов с арилгидразинами влияют заместители при кратных связях, при прочих равных условиях могут образовываться как пиразолины, гидразоны , так и пиразол;
4. реакция гекс-4-ен-1-ин-3-она с орто-фенилендиамином останавливается на стадии образования (1E,4E)-1-((2-аминофенил)амино)гекса-1,4-диен-3-она, продукта циклизации до (E)-4- (проп-1-ен-1-ил)-1Н-бензо[Р][1,4]диазепина в данных условиях не обнаружено;
5. показано, что 3-арил-5-(1-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)изоксазолы проявляют флуоресцентные свойства в диапазоне длин волн 407-520 нм;
6. на основе промышленно доступных исходных реагентов разработана принципиальная технологическая схема производства 100 кг гекс-4-ен- 1-ин-3-ола как промежуточного продукта в синтезе гекс-4-ен-1-ин-3- она.
