Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Определение липофильности ингибиторов PI3K

Работа №114583

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы51
Год сдачи2021
Стоимость4215 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
168
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Понятие липофильности 8
1.2 Правила Липинского в дизайне ингибиторов киназ 9
1.3 Влияние липофильности на ADMET характеристики 18
1.4 Методы определения липо фильности 21
1.4.1 Метод «встряхивания» 21
1.4.2 Метод титрования 23
1.4.3 Хроматографические методы 23
2 Обсуждение результатов 30
3 Экспериментальная часть 39
3.1 Реагенты и оборудование 39
3.2 Объекты исследования 39
3.3 Методика проведения эксперимента 41
3.4 Определение значения фактора удерживания 41
Заключение 43
Список используемой литературы 45

Открытие лекарств - важный шаг в разработке новых лекарственных препаратов. Обычная процедура начинается с рассмотрения большого количества новых потенциальных молекул, которые тестируют против биохимических мишеней и выбирают те, которые проявляют значительную активность и могут рассматриваться как кандидаты для дальнейшей разработки.
Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств белков в геноме человека, состоящее более чем из 500 представителей [1]. Их строго контролируемая каталитическая активность играет решающую роль в регуляции передачи сигналов в клетках. Передача сигнала через протеинкиназные каскады играет ключевую роль в процессах жизнедеятельности как здоровых клеток, так и раковых. Изменение функций киназ из-за мутаций или сверхэкспрессия часто приводит к развитию широкого спектра заболеваний. Поэтому в настоящее время многие исследователи нацелены на разработку программ синтеза ингибиторов киназ [2].
Например, большим противораковым потенциалом обладают ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) [3-6]. Эти низкомолекулярные соединения вмешиваются в ключевой для развития раковой опухоли путь, который помогает злокачественным клеткам выживать и пролиферировать. За последнее время было предпринято много попыток создания эффективного и безопасного ингибитора PI3K. На фармацевтическом рынке на данный момент присутствуют три представителя этого класса: Иделалисиб, Копанлисиб и Алпелисиб. Поэтому в настоящее время стратегическим направлением в терапии рака стала разработка ингибиторов киназ, в частности PI3K.
При молекулярном докинге изучаемых молекул основным правилом для выбора «молекулы-хита» является соответствие правилу Липинского (правило пяти). Если молекула полностью соответствует указанному выше правилу, то, почти со стопроцентной вероятностью, такое соединение будет выступать в роли эффективного лекарства.
Цель работы: определение экспериментальных значений липофильности впервые синтезированных ингибиторов PI3K киназ в структурном ряду производных 5-цианопиримидина.
Задачи работы:
- Ознакомиться с правилами Липинского и их физико-химическим обоснованием.
- Установить применимость правил в дизайне ингибиторов киназ.
- В ходе ряда экспериментов определить факторы удерживания соединений, взятых в качестве стандарта.
- Вывести основное уравнения для расчета липофильности изучаемых производных 5-цианопиримидинов и рассчитать ее значения.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Курсовые Статьи Диплом Рязань

В ходе данной бакалаврской работы была достигнута цель, а также выполнены поставленные задачи. По проделанной исследовательской работе можно сделать следующие выводы:
1. Осуществлена литературная проработка по заданной теме, в ходе которой определены эффективные методы экспериментального определения значений липофильности. Показано, что наряду с классическим методом определения гидрофобности в системе н-октанол - вода, все большее распространение принимают методы ВЭЖХ в режиме обращенно-фазового варианта. Показатель липофильности (гидрофобности) один из ключевых параметров в правилах Липинского. Установлена принципиальная возможность использования правил Липинского в дизайне ингибиторов киназ. Проанализированы основные обзоры в этом направлении.
2. В ходе лабораторных экспериментов определены факторы удерживания для 6 веществ, взятых за стандарты. Для данных соединений известны значения коэффициента гидрофобности. Набор соединений отражает различные типы межмолекулярных взаимодействий.
Коэффициенты гидрофобности данных веществ прокоррелированы с фактором удерживания в ОФ ВЭЖХ. По полученным результатам выведено уравнение, связывающее между собой величины logk0и logPo/w, с коэффициентом корреляции 0,989.
3. В условиях ВЭЖХ исследованы производные 5-цианопиримидинов. Данные соединения являются перспективными в качестве ингибиторов киназ с ожидаемым перроральным способом введения. Для такого способа введения, а также для проверки правила 5 Липинского, параметр липофильности является одним из ключевых. По результатам хроматографического эксперимента, по полученному в работе уравнению рассчитаны коэффициенты гидрофобности log P для 5-цианопиримидинов.
4. Наименьшее значение липофильности было получено для соединения PHD-168, наибольшее - для PHD-174. Данные значения хорошо согласуются с природой заместителей при основном скафольде цианопиримидинов, а именно с их объемом, поляризуемостью и гидрофобностью. В целом, все изученные в работе соединения соответствуют правилам Липинского, за исключением значения гидрофобности для PHD-174 (4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)-2-морфолино-6-(пиридин-3 -ил)-5-ционопирими- дина), которое занимает пограничное значение. Следовательно, исследованные 5-цианопиримидины могут быть рекомендованы для дальнейшего исследования их в качестве ингибиторов киназ.


1. Parang, K. Mechanism-based design of a protein kinase inhibitor / K. Parang, J. H. Till, A. J. Ablooglu et al. // Nature structural biology. - 2001. - Vol. 8. - P. 37-41.
2. Schro der M. DFG-1 Residue Controls Inhibitor Binding Mode and Affinity, Providing a Basis for Rational Design of Kinase Inhibitor Selectivity / M. Schroder, A. N. Bullock, O. Fedorov et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - №. 18. - P. 10224-10234.
3. Lawrence M. S. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types / M. S. Lawrence, P. Stojanov, C. H. Mermel et al. // Nature. - 2014. - Vol. 505. - №. 7484. - P. 495-501.
4. Thakur A. Design, synthesis, and biological evaluation of quinazolin-4- one-based hydroxamic acids as dual PI3K/HDAC inhibitors / A. Thakur, G. J. Tawa, M. J. Henderson et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 63. - №. 8. - P. 4256-4292.
5. Yu Y. Design, synthesis, and biological evaluation of imidazo[1, 2-a] pyridine derivatives as novel PI3K/mTOR dual inhibitors / Y. Yu, Y. Han, F. Zhang et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 63. - №. 6. - P. 3028-3046.
6. Zhang M. PI3K inhibitors: review and new strategies / M. Zhang, H. Jang, R. Nussinov // Chemical Science. - 2020. - Vol. 11. - №. 23. - P. 5855-5865.
7. Waring M. J. Lipophilicity in drug discovery // Expert opin drug discov. - 2010. - Vol. 5. - P. 235-248.
8. Gaudette L. E. Relationship between the lipid solubility of drugs and their oxidation by liver microsomes / L. E. Gaudette, B. B. Brodie // Biochemical pharmacology. - 1959. - Vol. 2. - №. 2. - P. 89-96.
9. Leo A. Partition coefficients and their uses / A. Leo, C. Hansch, D. Elkins // Chemical reviews. - 1971. - Vol. 71. - №. 6. - P. 525-616.
10. Arnott J. A., Planey S. L. The influence of lipophilicity in drug discovery and design // Expert opinion on drug discovery. - 2012. - Vol. 7. - №. 10. - P. 863-875.
11. Tsopelas F. Lipophilicity and biomimetic properties to support drug discovery / F. Tsopelas, C. Giaginis, A. Tsantili-Kakoulidou //Expert opinion on drug discovery. - 2017. - Vol. 12. - №. 9. - P. 885-896.
12. Lipinski C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, № 3. - P. 3-26.
13. Tsopelas F. Lipophilicity and biomimetic properties to support drug discovery / F. Tsopelas, C. Giaginis, A. Tsantili-Kakoulidou // Expert opinion on drug discovery. - 2017. - Vol. 12. - №. 9. - P. 885-896.
14. Merour J. Y. The azaindole framework in the design of kinase inhibitors / J. Y. Merour, F. Buron, K. Ple et al. // Molecules. - 2014. - Vol. 19. - №. 12. - P. 19935-19979.
15. Carles F. PKIDB: A curated, annotated and updated database of protein kinase inhibitors in clinical trials / F. Carles, S. Bourg, C. Meyer et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - №. 4. - P. 908.
16. Research advances on selective phosphatidylinositol 3 kinase 5 (PI3K5) inhibitors / J. Sun, Y. Feng, Y. Huang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 30, № 19. - Art. 127457.
17. 6,7-Dihydrobenzo[/]benzo[4,5]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine derivatives as selective inhibitors of PI3Ka /Y. Yin, Y.-Q. Zhang, B. Jin et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, №6. - P. 1231-1240.
18. Discovery of the highly potent PI3K/mTOR dual inhibitor PF-04979064 through structure-based drug design / H. Cheng, C. Li, S. Bailey et al. // ACS medicinal chemistry letters. - 2013. - Vol. 4. - №. 1. - P. 91-97.
19. Discovery of phosphoinositide 3-kinases (PI3K) p1100 isoform inhibitor 4-[2-hydroxyethyl (1-naphthylmethyl) amino]-6-[(2S)-2-methylmorpholin-4-yl]- 1H-pyrimidin-2-one, an effective antithrombotic agent without associated bleeding and insulin resistance / F. Giordanetto, A. Wallberg, S. Ghosal et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012. - Vol. 22. - №. 21. - P. 6671-6676.
20. Discovery of highly isoform selective orally bioavailable phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-y inhibitors / N. Pemberton, M. Mogemark, S. Arlbrandt et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 61. - №. 12. - P. 5435-5441.
21. Synthesis and structure-activity relationships of PI3K/mTOR dual inhibitors from a series of 2-amino-4-methylpyrido [2, 3-d] pyrimidine derivatives / F. Han, S. Lin, P. Liu et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2014. - Vol. 24. - №. 18. - P. 4538-4541.
22. Design and synthesis of a novel pyrrolidinyl pyrido pyrimidinone derivative as a potent inhibitor of PI3Ka and mTOR / P. T. Le, H. Cheng, S. Ninkovic et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012. - Vol. 22. - №. 15. - P. 5098-5103.
23. Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-alkynyl-quinoline derivatives as PI3K/mTOR dual inhibitors / X. Lv, H. Ying, X. Ma et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 99. - P. 36-50.
24. El-Khouly O. A. Synthesis, anticancer and antimicrobial evaluation of new benzofuran based derivatives: PI3K inhibition, quorum sensing and molecular modeling study / O. A. El-Khouly, M. A. Henen, A. A. Magda et al. // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2021. - Vol. 31. - P. 115976.
25. Kakemi K. Absorption and excretion of drugs. XXX. Absorption of barbituric acid derivatives from rat stomach / K. Kakemi, T. Arita, R. Hori et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1967. - Vol. 15. - №. 10. - P. 1534¬1539.
26. Camenisch G. Estimation of permeability by passive diffusion through Caco-2 cell monolayers using the drugs' lipophilicity and molecular weight / G. Camenisch, J. Alsenz, H. van de Waterbeemd et al. // European journal of pharmaceutical sciences. - 1998. - Vol. 6. - №. 4. - P. 313-319.
21. Adson A. Passive diffusion of weak organic electrolytes across Caco-2 cell monolayers: Uncoupling the contributions of hydrodynamic, transcellular, and paracellular barriers / A. Adson, P. S. Burton, T. Raub et al. // Journal of pharmaceutical sciences. - 1995. - Vol. 84. - №. 10. - P. 1191-1204.
28. Sharma A. Finite element modeling of drug distribution in transdermal drug delivery system / A. Sharma, V. P. Saxena // Indian Journal of Biomechanics. - 2011. - Vol. 1.- P. 26.
29. Waters N. J. Use of the 0ie-Tozer model in understanding mechanisms and determinants of drug distribution / N. J. Waters, F. Lombardo // Drug metabolism and disposition. - 2010. - Vol. 38. - №. 7. - P. 1159-1165.
30. Ghuman J. Structural basis of the drug-binding specificity of human serum albumin / J. Ghuman, P. A. Zunszain, I. Petitpas // Journal of molecular biology. - 2005. - Vol. 353. - №. 1. - P. 38-52.
31. Kremer J. M. Drug binding to human alpha-1-acid glycoprotein in health and disease / J. M. Kremer, J. Wilting, L. H. Janssen // Pharmacological reviews. - 1988. - Vol. 40. - №. 1. - P. 1-41.
32. Kramer S. D. Physicochemical properties in pharmacokinetic lead optimization / S. D. Kramer, H. Wunderli-Allenspach // II Farmaco. - 2001. - Vol. 56. - №. 1-2. - P. 145-148.
33. Nassar A. E. F. Improving the decision-making process in the structural modification of drug candidates: enhancing metabolic stability / A. E. F. Nassar, A. M. Kamel, C. Clarimont // Drug discovery today. - 2004. - Vol. 9. - №. 23. - P. 1020-1028.
34. Borchard U. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance / Borchard U. // Clinical physiology and biochemistry. - 1990. - Vol. 8. - P. 28.
35. Varma M. V. S. Physicochemical determinants of human renal clearance / M. V. Varma, B. Feng, R. S. Obach et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 52. - №. 15. - P. 4844-4852.
36. Johnson T. W. Using the Golden Triangle to optimize clearance and oral absorption / T. W. Johnson, K. R. Dress, M. Edwards // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2009. - Vol. 19. - №. 19. - P. 5560-5564.
37. Meanwell N. A. Improving drug candidates by design: a focus on physicochemical properties as a means of improving compound disposition and safety // Chemical research in toxicology. - 2011. - Vol. 24. - №. 9. - P. 1420¬1456.
38. Price D. A. Physicochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes: a review / D. A. Price, J. Blagg, L. Jones et al. // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2009. - Vol. 5. - №. 8. - P. 921-931.
39. Anderson N. Drug-induced phospholipidosis / N. Anderson, J. Borlak // FEBS letters. - 2006. - Vol. 580. - №. 23. - P. 5533-5540.
40. Reasor M. J. Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions / M. J. Reasor, K. L. Hastings, R. G. Ulrich // Expert opinion on drug safety. - 2006. - Vol. 5. - №. 4. - P. 567-583.
41. Abdolmaleki A. Computer aided drug design for multi-target drug design: SAR/QSAR, molecular docking and pharmacophore methods / A. Abdolmaleki, J. Ghasemi, F. Ghasemi // Current drug targets. - 2017. - Vol. 18. - №. 5. - P. 556-575.
42. Ploemen J. P. Use of physicochemical calculation of pKa and Log(P) to predict phospholipidosis-inducing potential: a case study with structurally related piperazines / J. P. H Ploemen, J. Kelder, T. Hafmans et al. // Experimental and toxicologic pathology. - 2004. - Vol. 55. - №. 5. - P. 347-355.
43. Paul S. M. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge / S. M. Paul, D. S. Mytelka, C. T. Dunwiddie et al. // Nature reviews Drug discovery. - 2010. - Vol. 9. - №. 3. - P. 203-214.
44. Tian S. ADME evaluation in drug discovery. 9. Prediction of oral bioavailability in humans based on molecular properties and structural fingerprints / S. Tian, Y. Li, J. Wang et al. // Molecular pharmaceutics. - 2011. - Vol. 8. - №. 3. - P. 841-851.
45. Gleeson M. P. Probing the links between in vitro potency, ADMET and physicochemical parameters / M. P. Gleeson, A. Hersey, D. Montanari et al. // Nature reviews Drug discovery. - 2011. - Vol. 10. - №. 3. - P. 197-208.
46. Sangster J. Octanol-water partition coefficients: fundamentals and physical chemistry. - John Wiley & Sons - May 1997.
47. Alelyunas Y. W. A high throughput dried DMSO Log D lipophilicity measurement based on 96-well shake-flask and atmospheric pressure photoionization mass spectrometry detection / Y. W. Alelyunas, L. Pelosi-Kilby, P. Turcotte et al. // Journal of Chromatography A. - 2010. - Vol. 1217. - №. 12. - P. 1950-1955.
48. Pawliszyn J. Solid phase microextraction: theory and practice. - John Wiley & Sons - April 1997.
49. Port A. Critical comparison of shake-flask, potentiometric and chromatographic methods for lipophilicity evaluation (log Po/w) of neutral, acidic, basic, amphoteric, and zwitterionic drugs / A. Port, M. Bordas, R. Enrech et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol. 122. - P. 331-340.
50. Scherrer R. A. Automated potentiometric titrations in KCl/water- saturated octanol: method for quantifying factors influencing ion-pair partitioning / R. A. Scherrer, S. F. Donovan // Analytical chemistry. - 2009. - Vol. 81. - №. 7. - P. 2768-2778.
51. Biagi G. L. Thin-layer chromatographic study of the lipophilicity of triazine herbicides: influence of different organic modifiers / G. L. Biagi, A. M. Barbaro, A. Sapone et al. // Journal of Chromatography A. - 1992. - Vol. 625. - №. 2. - P. 392-396.
52. Slawik T. Lipophilicity of a series of 1, 2-benzisothiazol-3 (2H)-ones determined by reversed-phase thin-layer chromatography / T. Slawik, C. Kowalski // Journal of Chromatography A. - 2002. - Vol. 952. - №. 1-2. - P. 295-299.
53. Constantinescu T. Lipophilicity as a central component of drug-like properties of chalchones and flavonoid derivatives / T. Constantinescu, C. N. Lungu, I. Lung // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - №. 8. - P. 1505.
54. Czyrski A. Determination of the lipophilicity of ibuprofen, naproxen, ketoprofen, and flurbiprofen with thin-layer chromatography / A. Czyrski // Journal of Chemistry. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-6.
55. Pallicer J. M., Sales J., Roses M., et al. Lipophilicity assessment of basic drugs (log P(o/w) determination) by a chromatographic method. J Chromatogr A . - 2011. - Vol. 1218. - №. 37. - P. 6356-6368.
56. Giaginis C. Octanol/water partitioning simulation by reversed-phase high performance liquid chromatography for structurally diverse acidic drugs: Effect of n-octanol as mobile phase additive / C. Giaginis, S. Theocharis, A. Tsantili-Kakoulidou // Journal of Chromatography A. - 2007. - Vol. 1166. - №. 1¬2. - P. 116-125.
57. Benhaim D. Characterization of Ascentis RP-Amide column: Lipophilicity measurement and linear solvation energy relationships / D. Benhaim, E. Grushka // Journal of Chromatography A. - 2010. - Vol. 1217. - №. 1. - P. 65¬74.
58. Mrkvickova Z. Determination of lipophilicity of novel potential antituberculotic agents using HPLC on monolithic stationary phase and theoretical calculations / Z. Mrkvickova, P. Kovafikova, S. Balikova et al. // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2008. - Vol. 48. - №. 2. - P. 310-314.
59. Hartmann T. Lipophilicity-beyond octanol/water: a short comparison of modern technologies / T. Hartmann, J. Schmitt // Drug Discovery Today: Technologies. - 2004. - Vol. 1. - №. 4. - P. 431-439.
60. van Balen G. P. Liposome/water lipophilicity: methods, information content, and pharmaceutical applications / G. P. van Balen, C. A. M. Martinet, G. Caron // Medicinal research reviews. - 2004. - Vol. 24. - №. 3. - P. 299-324.
61. Avdeef A. pH-Metric log(P) 10. Determination of liposomal membrane-water partition coefficients of lonizable drugs / A. Avdeef, K. J. Box, J. Comer et al. // Pharmaceutical research. - 1998. - Vol. 15. - №. 2. - P. 209-215.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Каталог работ (149577)

Новости

06.01.2018 Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров

Помощь в выполнении учебных и научных работ на заказ ОФОРМИТЬ ЗАКАЗ

дальше

»» Все новости

Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Заказать диплом

Приглашаем авторов студенчесчких работ


©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.