🔍 Поиск готовых работ

🔍 Поиск работ

Определение липофильности ингибиторов PI3K

Работа №114583

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы51
Год сдачи2021
Стоимость4215 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
297
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Понятие липофильности 8
1.2 Правила Липинского в дизайне ингибиторов киназ 9
1.3 Влияние липофильности на ADMET характеристики 18
1.4 Методы определения липо фильности 21
1.4.1 Метод «встряхивания» 21
1.4.2 Метод титрования 23
1.4.3 Хроматографические методы 23
2 Обсуждение результатов 30
3 Экспериментальная часть 39
3.1 Реагенты и оборудование 39
3.2 Объекты исследования 39
3.3 Методика проведения эксперимента 41
3.4 Определение значения фактора удерживания 41
Заключение 43
Список используемой литературы 45

Открытие лекарств - важный шаг в разработке новых лекарственных препаратов. Обычная процедура начинается с рассмотрения большого количества новых потенциальных молекул, которые тестируют против биохимических мишеней и выбирают те, которые проявляют значительную активность и могут рассматриваться как кандидаты для дальнейшей разработки.
Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств белков в геноме человека, состоящее более чем из 500 представителей [1]. Их строго контролируемая каталитическая активность играет решающую роль в регуляции передачи сигналов в клетках. Передача сигнала через протеинкиназные каскады играет ключевую роль в процессах жизнедеятельности как здоровых клеток, так и раковых. Изменение функций киназ из-за мутаций или сверхэкспрессия часто приводит к развитию широкого спектра заболеваний. Поэтому в настоящее время многие исследователи нацелены на разработку программ синтеза ингибиторов киназ [2].
Например, большим противораковым потенциалом обладают ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) [3-6]. Эти низкомолекулярные соединения вмешиваются в ключевой для развития раковой опухоли путь, который помогает злокачественным клеткам выживать и пролиферировать. За последнее время было предпринято много попыток создания эффективного и безопасного ингибитора PI3K. На фармацевтическом рынке на данный момент присутствуют три представителя этого класса: Иделалисиб, Копанлисиб и Алпелисиб. Поэтому в настоящее время стратегическим направлением в терапии рака стала разработка ингибиторов киназ, в частности PI3K.
При молекулярном докинге изучаемых молекул основным правилом для выбора «молекулы-хита» является соответствие правилу Липинского (правило пяти). Если молекула полностью соответствует указанному выше правилу, то, почти со стопроцентной вероятностью, такое соединение будет выступать в роли эффективного лекарства.
Цель работы: определение экспериментальных значений липофильности впервые синтезированных ингибиторов PI3K киназ в структурном ряду производных 5-цианопиримидина.
Задачи работы:
- Ознакомиться с правилами Липинского и их физико-химическим обоснованием.
- Установить применимость правил в дизайне ингибиторов киназ.
- В ходе ряда экспериментов определить факторы удерживания соединений, взятых в качестве стандарта.
- Вывести основное уравнения для расчета липофильности изучаемых производных 5-цианопиримидинов и рассчитать ее значения.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

В ходе данной бакалаврской работы была достигнута цель, а также выполнены поставленные задачи. По проделанной исследовательской работе можно сделать следующие выводы:
1. Осуществлена литературная проработка по заданной теме, в ходе которой определены эффективные методы экспериментального определения значений липофильности. Показано, что наряду с классическим методом определения гидрофобности в системе н-октанол - вода, все большее распространение принимают методы ВЭЖХ в режиме обращенно-фазового варианта. Показатель липофильности (гидрофобности) один из ключевых параметров в правилах Липинского. Установлена принципиальная возможность использования правил Липинского в дизайне ингибиторов киназ. Проанализированы основные обзоры в этом направлении.
2. В ходе лабораторных экспериментов определены факторы удерживания для 6 веществ, взятых за стандарты. Для данных соединений известны значения коэффициента гидрофобности. Набор соединений отражает различные типы межмолекулярных взаимодействий.
Коэффициенты гидрофобности данных веществ прокоррелированы с фактором удерживания в ОФ ВЭЖХ. По полученным результатам выведено уравнение, связывающее между собой величины logk0и logPo/w, с коэффициентом корреляции 0,989.
3. В условиях ВЭЖХ исследованы производные 5-цианопиримидинов. Данные соединения являются перспективными в качестве ингибиторов киназ с ожидаемым перроральным способом введения. Для такого способа введения, а также для проверки правила 5 Липинского, параметр липофильности является одним из ключевых. По результатам хроматографического эксперимента, по полученному в работе уравнению рассчитаны коэффициенты гидрофобности log P для 5-цианопиримидинов.
4. Наименьшее значение липофильности было получено для соединения PHD-168, наибольшее - для PHD-174. Данные значения хорошо согласуются с природой заместителей при основном скафольде цианопиримидинов, а именно с их объемом, поляризуемостью и гидрофобностью. В целом, все изученные в работе соединения соответствуют правилам Липинского, за исключением значения гидрофобности для PHD-174 (4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)-2-морфолино-6-(пиридин-3 -ил)-5-ционопирими- дина), которое занимает пограничное значение. Следовательно, исследованные 5-цианопиримидины могут быть рекомендованы для дальнейшего исследования их в качестве ингибиторов киназ.


1. Parang, K. Mechanism-based design of a protein kinase inhibitor / K. Parang, J. H. Till, A. J. Ablooglu et al. // Nature structural biology. - 2001. - Vol. 8. - P. 37-41.
2. Schro der M. DFG-1 Residue Controls Inhibitor Binding Mode and Affinity, Providing a Basis for Rational Design of Kinase Inhibitor Selectivity / M. Schroder, A. N. Bullock, O. Fedorov et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - №. 18. - P. 10224-10234.
3. Lawrence M. S. Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types / M. S. Lawrence, P. Stojanov, C. H. Mermel et al. // Nature. - 2014. - Vol. 505. - №. 7484. - P. 495-501.
4. Thakur A. Design, synthesis, and biological evaluation of quinazolin-4- one-based hydroxamic acids as dual PI3K/HDAC inhibitors / A. Thakur, G. J. Tawa, M. J. Henderson et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 63. - №. 8. - P. 4256-4292.
5. Yu Y. Design, synthesis, and biological evaluation of imidazo[1, 2-a] pyridine derivatives as novel PI3K/mTOR dual inhibitors / Y. Yu, Y. Han, F. Zhang et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2020. - Vol. 63. - №. 6. - P. 3028-3046.
6. Zhang M. PI3K inhibitors: review and new strategies / M. Zhang, H. Jang, R. Nussinov // Chemical Science. - 2020. - Vol. 11. - №. 23. - P. 5855-5865.
7. Waring M. J. Lipophilicity in drug discovery // Expert opin drug discov. - 2010. - Vol. 5. - P. 235-248.
8. Gaudette L. E. Relationship between the lipid solubility of drugs and their oxidation by liver microsomes / L. E. Gaudette, B. B. Brodie // Biochemical pharmacology. - 1959. - Vol. 2. - №. 2. - P. 89-96.
9. Leo A. Partition coefficients and their uses / A. Leo, C. Hansch, D. Elkins // Chemical reviews. - 1971. - Vol. 71. - №. 6. - P. 525-616.
10. Arnott J. A., Planey S. L. The influence of lipophilicity in drug discovery and design // Expert opinion on drug discovery. - 2012. - Vol. 7. - №. 10. - P. 863-875.
11. Tsopelas F. Lipophilicity and biomimetic properties to support drug discovery / F. Tsopelas, C. Giaginis, A. Tsantili-Kakoulidou //Expert opinion on drug discovery. - 2017. - Vol. 12. - №. 9. - P. 885-896.
12. Lipinski C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, № 3. - P. 3-26.
13. Tsopelas F. Lipophilicity and biomimetic properties to support drug discovery / F. Tsopelas, C. Giaginis, A. Tsantili-Kakoulidou // Expert opinion on drug discovery. - 2017. - Vol. 12. - №. 9. - P. 885-896.
14. Merour J. Y. The azaindole framework in the design of kinase inhibitors / J. Y. Merour, F. Buron, K. Ple et al. // Molecules. - 2014. - Vol. 19. - №. 12. - P. 19935-19979.
15. Carles F. PKIDB: A curated, annotated and updated database of protein kinase inhibitors in clinical trials / F. Carles, S. Bourg, C. Meyer et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - №. 4. - P. 908.
16. Research advances on selective phosphatidylinositol 3 kinase 5 (PI3K5) inhibitors / J. Sun, Y. Feng, Y. Huang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 30, № 19. - Art. 127457.
17. 6,7-Dihydrobenzo[/]benzo[4,5]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine derivatives as selective inhibitors of PI3Ka /Y. Yin, Y.-Q. Zhang, B. Jin et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, №6. - P. 1231-1240.
18. Discovery of the highly potent PI3K/mTOR dual inhibitor PF-04979064 through structure-based drug design / H. Cheng, C. Li, S. Bailey et al. // ACS medicinal chemistry letters. - 2013. - Vol. 4. - №. 1. - P. 91-97.
19. Discovery of phosphoinositide 3-kinases (PI3K) p1100 isoform inhibitor 4-[2-hydroxyethyl (1-naphthylmethyl) amino]-6-[(2S)-2-methylmorpholin-4-yl]- 1H-pyrimidin-2-one, an effective antithrombotic agent without associated bleeding and insulin resistance / F. Giordanetto, A. Wallberg, S. Ghosal et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012. - Vol. 22. - №. 21. - P. 6671-6676.
20. Discovery of highly isoform selective orally bioavailable phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-y inhibitors / N. Pemberton, M. Mogemark, S. Arlbrandt et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 61. - №. 12. - P. 5435-5441.
21. Synthesis and structure-activity relationships of PI3K/mTOR dual inhibitors from a series of 2-amino-4-methylpyrido [2, 3-d] pyrimidine derivatives / F. Han, S. Lin, P. Liu et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2014. - Vol. 24. - №. 18. - P. 4538-4541.
22. Design and synthesis of a novel pyrrolidinyl pyrido pyrimidinone derivative as a potent inhibitor of PI3Ka and mTOR / P. T. Le, H. Cheng, S. Ninkovic et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012. - Vol. 22. - №. 15. - P. 5098-5103.
23. Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-alkynyl-quinoline derivatives as PI3K/mTOR dual inhibitors / X. Lv, H. Ying, X. Ma et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 99. - P. 36-50.
24. El-Khouly O. A. Synthesis, anticancer and antimicrobial evaluation of new benzofuran based derivatives: PI3K inhibition, quorum sensing and molecular modeling study / O. A. El-Khouly, M. A. Henen, A. A. Magda et al. // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2021. - Vol. 31. - P. 115976.
25. Kakemi K. Absorption and excretion of drugs. XXX. Absorption of barbituric acid derivatives from rat stomach / K. Kakemi, T. Arita, R. Hori et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1967. - Vol. 15. - №. 10. - P. 1534¬1539.
26. Camenisch G. Estimation of permeability by passive diffusion through Caco-2 cell monolayers using the drugs' lipophilicity and molecular weight / G. Camenisch, J. Alsenz, H. van de Waterbeemd et al. // European journal of pharmaceutical sciences. - 1998. - Vol. 6. - №. 4. - P. 313-319.
21. Adson A. Passive diffusion of weak organic electrolytes across Caco-2 cell monolayers: Uncoupling the contributions of hydrodynamic, transcellular, and paracellular barriers / A. Adson, P. S. Burton, T. Raub et al. // Journal of pharmaceutical sciences. - 1995. - Vol. 84. - №. 10. - P. 1191-1204.
28. Sharma A. Finite element modeling of drug distribution in transdermal drug delivery system / A. Sharma, V. P. Saxena // Indian Journal of Biomechanics. - 2011. - Vol. 1.- P. 26.
29. Waters N. J. Use of the 0ie-Tozer model in understanding mechanisms and determinants of drug distribution / N. J. Waters, F. Lombardo // Drug metabolism and disposition. - 2010. - Vol. 38. - №. 7. - P. 1159-1165.
30. Ghuman J. Structural basis of the drug-binding specificity of human serum albumin / J. Ghuman, P. A. Zunszain, I. Petitpas // Journal of molecular biology. - 2005. - Vol. 353. - №. 1. - P. 38-52.
31. Kremer J. M. Drug binding to human alpha-1-acid glycoprotein in health and disease / J. M. Kremer, J. Wilting, L. H. Janssen // Pharmacological reviews. - 1988. - Vol. 40. - №. 1. - P. 1-41.
32. Kramer S. D. Physicochemical properties in pharmacokinetic lead optimization / S. D. Kramer, H. Wunderli-Allenspach // II Farmaco. - 2001. - Vol. 56. - №. 1-2. - P. 145-148.
33. Nassar A. E. F. Improving the decision-making process in the structural modification of drug candidates: enhancing metabolic stability / A. E. F. Nassar, A. M. Kamel, C. Clarimont // Drug discovery today. - 2004. - Vol. 9. - №. 23. - P. 1020-1028.
34. Borchard U. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blocking agents: clinical significance of hepatic and/or renal clearance / Borchard U. // Clinical physiology and biochemistry. - 1990. - Vol. 8. - P. 28.
35. Varma M. V. S. Physicochemical determinants of human renal clearance / M. V. Varma, B. Feng, R. S. Obach et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 52. - №. 15. - P. 4844-4852.
36. Johnson T. W. Using the Golden Triangle to optimize clearance and oral absorption / T. W. Johnson, K. R. Dress, M. Edwards // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2009. - Vol. 19. - №. 19. - P. 5560-5564.
37. Meanwell N. A. Improving drug candidates by design: a focus on physicochemical properties as a means of improving compound disposition and safety // Chemical research in toxicology. - 2011. - Vol. 24. - №. 9. - P. 1420¬1456.
38. Price D. A. Physicochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes: a review / D. A. Price, J. Blagg, L. Jones et al. // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2009. - Vol. 5. - №. 8. - P. 921-931.
39. Anderson N. Drug-induced phospholipidosis / N. Anderson, J. Borlak // FEBS letters. - 2006. - Vol. 580. - №. 23. - P. 5533-5540.
40. Reasor M. J. Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions / M. J. Reasor, K. L. Hastings, R. G. Ulrich // Expert opinion on drug safety. - 2006. - Vol. 5. - №. 4. - P. 567-583.
41. Abdolmaleki A. Computer aided drug design for multi-target drug design: SAR/QSAR, molecular docking and pharmacophore methods / A. Abdolmaleki, J. Ghasemi, F. Ghasemi // Current drug targets. - 2017. - Vol. 18. - №. 5. - P. 556-575.
42. Ploemen J. P. Use of physicochemical calculation of pKa and Log(P) to predict phospholipidosis-inducing potential: a case study with structurally related piperazines / J. P. H Ploemen, J. Kelder, T. Hafmans et al. // Experimental and toxicologic pathology. - 2004. - Vol. 55. - №. 5. - P. 347-355.
43. Paul S. M. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge / S. M. Paul, D. S. Mytelka, C. T. Dunwiddie et al. // Nature reviews Drug discovery. - 2010. - Vol. 9. - №. 3. - P. 203-214.
44. Tian S. ADME evaluation in drug discovery. 9. Prediction of oral bioavailability in humans based on molecular properties and structural fingerprints / S. Tian, Y. Li, J. Wang et al. // Molecular pharmaceutics. - 2011. - Vol. 8. - №. 3. - P. 841-851.
45. Gleeson M. P. Probing the links between in vitro potency, ADMET and physicochemical parameters / M. P. Gleeson, A. Hersey, D. Montanari et al. // Nature reviews Drug discovery. - 2011. - Vol. 10. - №. 3. - P. 197-208.
46. Sangster J. Octanol-water partition coefficients: fundamentals and physical chemistry. - John Wiley & Sons - May 1997.
47. Alelyunas Y. W. A high throughput dried DMSO Log D lipophilicity measurement based on 96-well shake-flask and atmospheric pressure photoionization mass spectrometry detection / Y. W. Alelyunas, L. Pelosi-Kilby, P. Turcotte et al. // Journal of Chromatography A. - 2010. - Vol. 1217. - №. 12. - P. 1950-1955.
48. Pawliszyn J. Solid phase microextraction: theory and practice. - John Wiley & Sons - April 1997.
49. Port A. Critical comparison of shake-flask, potentiometric and chromatographic methods for lipophilicity evaluation (log Po/w) of neutral, acidic, basic, amphoteric, and zwitterionic drugs / A. Port, M. Bordas, R. Enrech et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol. 122. - P. 331-340.
50. Scherrer R. A. Automated potentiometric titrations in KCl/water- saturated octanol: method for quantifying factors influencing ion-pair partitioning / R. A. Scherrer, S. F. Donovan // Analytical chemistry. - 2009. - Vol. 81. - №. 7. - P. 2768-2778.
51. Biagi G. L. Thin-layer chromatographic study of the lipophilicity of triazine herbicides: influence of different organic modifiers / G. L. Biagi, A. M. Barbaro, A. Sapone et al. // Journal of Chromatography A. - 1992. - Vol. 625. - №. 2. - P. 392-396.
52. Slawik T. Lipophilicity of a series of 1, 2-benzisothiazol-3 (2H)-ones determined by reversed-phase thin-layer chromatography / T. Slawik, C. Kowalski // Journal of Chromatography A. - 2002. - Vol. 952. - №. 1-2. - P. 295-299.
53. Constantinescu T. Lipophilicity as a central component of drug-like properties of chalchones and flavonoid derivatives / T. Constantinescu, C. N. Lungu, I. Lung // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - №. 8. - P. 1505.
54. Czyrski A. Determination of the lipophilicity of ibuprofen, naproxen, ketoprofen, and flurbiprofen with thin-layer chromatography / A. Czyrski // Journal of Chemistry. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-6.
55. Pallicer J. M., Sales J., Roses M., et al. Lipophilicity assessment of basic drugs (log P(o/w) determination) by a chromatographic method. J Chromatogr A . - 2011. - Vol. 1218. - №. 37. - P. 6356-6368.
56. Giaginis C. Octanol/water partitioning simulation by reversed-phase high performance liquid chromatography for structurally diverse acidic drugs: Effect of n-octanol as mobile phase additive / C. Giaginis, S. Theocharis, A. Tsantili-Kakoulidou // Journal of Chromatography A. - 2007. - Vol. 1166. - №. 1¬2. - P. 116-125.
57. Benhaim D. Characterization of Ascentis RP-Amide column: Lipophilicity measurement and linear solvation energy relationships / D. Benhaim, E. Grushka // Journal of Chromatography A. - 2010. - Vol. 1217. - №. 1. - P. 65¬74.
58. Mrkvickova Z. Determination of lipophilicity of novel potential antituberculotic agents using HPLC on monolithic stationary phase and theoretical calculations / Z. Mrkvickova, P. Kovafikova, S. Balikova et al. // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2008. - Vol. 48. - №. 2. - P. 310-314.
59. Hartmann T. Lipophilicity-beyond octanol/water: a short comparison of modern technologies / T. Hartmann, J. Schmitt // Drug Discovery Today: Technologies. - 2004. - Vol. 1. - №. 4. - P. 431-439.
60. van Balen G. P. Liposome/water lipophilicity: methods, information content, and pharmaceutical applications / G. P. van Balen, C. A. M. Martinet, G. Caron // Medicinal research reviews. - 2004. - Vol. 24. - №. 3. - P. 299-324.
61. Avdeef A. pH-Metric log(P) 10. Determination of liposomal membrane-water partition coefficients of lonizable drugs / A. Avdeef, K. J. Box, J. Comer et al. // Pharmaceutical research. - 1998. - Vol. 15. - №. 2. - P. 209-215.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.