Актуализация методики контроля качества лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг»
|
Введение 4
1 Теоретическая часть 9
1.1 Азитромицин, история и свойства 9
1.2 Методы контроля качества лекарственного препарата «Азитромицин
капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН» 12
2 Экспериментальная часть 28
2.1 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии 28
2.2 Валидация аналитических методик 30
2.2.1. Описание объекта валидации 30
2.2.2 Этап 1. Приготовление смеси плацебо 34
2.2.3 Этап 2. Валидация аналитической методики разделов
«Подлинность», «Количественное определение» 34
2.2.4 Этап 3. Валидация аналитической методики раздела
«Растворение» 46
2.2.5 Этап 4. Валидация аналитической методики определения
родственных примесей методом ВЭЖХ 57
3Технологическая часть 77
3.1 Технология производства лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН» 77
3.1.1 Развешивание сырья 77
3.1.2 Сушка крахмала 77
3.1.3 Калибровка АФС 79
3.1.4 Смешение 79
3.1.5 Смешение и опудривание 79
3.1.6 Капсулирование и обеспыливание 80
3.1.7 Фасовка капсул в контурную ячейковую упаковку 81
3.1.8 Фасовка капсул в банки из полиэтилентерефталата 83
3.1.9 Упаковка в пачки и гофроящики 84
Заключение 89
Список используемой литературы и используемых источников 90
1 Теоретическая часть 9
1.1 Азитромицин, история и свойства 9
1.2 Методы контроля качества лекарственного препарата «Азитромицин
капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН» 12
2 Экспериментальная часть 28
2.1 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии 28
2.2 Валидация аналитических методик 30
2.2.1. Описание объекта валидации 30
2.2.2 Этап 1. Приготовление смеси плацебо 34
2.2.3 Этап 2. Валидация аналитической методики разделов
«Подлинность», «Количественное определение» 34
2.2.4 Этап 3. Валидация аналитической методики раздела
«Растворение» 46
2.2.5 Этап 4. Валидация аналитической методики определения
родственных примесей методом ВЭЖХ 57
3Технологическая часть 77
3.1 Технология производства лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН» 77
3.1.1 Развешивание сырья 77
3.1.2 Сушка крахмала 77
3.1.3 Калибровка АФС 79
3.1.4 Смешение 79
3.1.5 Смешение и опудривание 79
3.1.6 Капсулирование и обеспыливание 80
3.1.7 Фасовка капсул в контурную ячейковую упаковку 81
3.1.8 Фасовка капсул в банки из полиэтилентерефталата 83
3.1.9 Упаковка в пачки и гофроящики 84
Заключение 89
Список используемой литературы и используемых источников 90
Актуальность и научная значимость настоящего исследования
Для обеспечения фармацевтической безопасности России согласно номенклатуре особо значимых фармацевтических средств и вакцин в ближайшие годы Российская Федерация должна увеличить производство медицинских препаратов-джейнериков на 70-80% [1-5].
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком и включен в список лекарственных препаратов, жизненно значимых для человека, основанный Всемирной организацией здравоохранения. В 2005 году патент компании Pliva на право безраздельно владеть новым антибиотиком закончился, и у множества других фармацевтических предприятий появилась заманчивая перспектива начать выпуск джейнерического Азитромицина. Рынок тотчас заполнился десятками джейнериков Азитромицина, которые стали приемлемы практически всем.
Актуальная задача фармацевтических компаний - производить лекарственный препарат, который эффективен и безопасен в использовании, обладает высокой конкурентоспособностью за счет своего высокого качества. Контролю качества лекарственных средств придается самое серьезное значение во всем мире, так как речь идет о жизни и здоровье миллионов людей. В отличие от других видов товаров, к качеству лекарственного средства неприменимо понятие сортности, они все должны быть только высокого качества. В связи с этим к качеству лекарственных средств предъявляются повышенные требования, которые должны обеспечиваться строгим соблюдением технологии и условий производственного процесса.
Под качеством лекарственных средств подразумевается соответствие промышленно производимых серий лекарственных препаратов и разработанного, утвержденного и зарегистрированного образца (стандарта) лекарственного препарата по визуальным, физическим, химическим и биологическим показателям [6].
Решение задачи повышения качества и конкурентоспособности препарата Азитромицин является научно значимым, так как подобные исследования не проводились.
Объект исследования: контроль качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы с дозировкой 250 мг.
Предмет исследования: методика контроля качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы 250 мг.
Цель исследования: актуализация методов контроля качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы 250 мг.
Гипотеза исследования состоит в том, что применяемые в настоящее время методы контроля качества препарата Азитромицин имеют целый ряд недостатков, в то время как существуют другие аналитические методы, например, высокоэффективная жидкостная хроматография.
Высокоэффективная жидкостная хроматография является одним из самых эффективных методов разделения м анализа сложных смесей. Замена применяемых методов контроля на более эффективные позволит ужесточить контроль за качеством и облегчить процедуру проведения анализов.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- подобрать эффективную замену методов контроля лекарственного препарата, используемых в производстве (тонкослойная хроматография, спектрофотометрический, титриметрический),
- доказать эффективность и точность предлагаемого метода,
- повысить контроль качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы дозировка 250 мг.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные статьи, методическая литература, нормативные документы, общие фармакопейные статьи, Государственная фармакопея Российской федерации.
Базовыми для настоящего исследования явились также:
- технология производства лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН»,
- методы контроля качества лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН».
Методы исследования:
В процессе выполнения работы проводилась оценка качества готовой продукции аналитическими методами анализа: тонкослойная хроматография, спектрофотомерия, титриметрический анализ, высокоэффективная жидкостная хроматография.
Были проведены эксперименты по изменению технологического процесса производства лекарственного препарата Азитромицин на базе предприятия ООО «ОЗОН».
Основной метод исследования - валидация предлагаемой аналитической методики, включающая следующие разделы: «Описание», «Подлинность», «Растворение», «Родственные примеси», «Вода», «Микробиологическая чистота», «Однородность дозирования», «Количественное определение», «Упаковка», «Маркировка», «Хранение», «Срок годности».
Опытно-экспериментальная база исследования - производство препарата Азитромицин на ООО «ОЗОН», лаборатория по контролю качества ООО «ОЗОН», жидкостный хроматограф Waters “Alliance” № 1 № С1287Е184А.
Научная новизна исследования заключается
- в выборе и освоении метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля качества препарата Азитромицин;
- в изучении влияния технологических параметров на качество препарата Азитромицин и выбор оптимальных условий для стадии сушки.
Теоретическая значимость исследования
доказательстве возможности идентифицирования в препарате Азитромицин 15 видов родственных примесей, определения любой неидентифицированной примеси, а также суммы примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, тогда как метод тонкослойной хроматографии позволяет определять только 4 показателя по содержанию неидентифицированных примесей.
Практическая значимость исследования
Актуализация методики с применением высокоэффективного жидкостного хроматографа для проведения анализов лекарственного препарата Азитромицин дает возможность более точно определить показатели качества препарата на базе ООО «ОЗОН», что послужит улучшению качества препарата и, как следствие, повышению его конкурентоспособности.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались:
- применением действующих стандартов проведения валидации аналитической методики ;
- использованием поверенного лабораторного оборудования;
- испытанием современного хроматографа Waters “Alliance”.
Личное участие автора состоит:
- в сборе, анализе и упорядочивании информации, касающейся темы диссертации;
- непосредственное проведение аналитических определений качества препарата Азитромицин различными методами;
- организации и проведении исследований по валидации метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля качества препарата Азитромицин;
- постановке и проведении экспериментов по влиянию технологических параметров производства препарата на его качество;
- обобщении результатов исследования и написании диссертации.
Апробация и внедрение результатов работы велись в течение всего исследования. Его результаты докладывались на Научно-практической конференция «Студенческие дни науки в ТГУ», секция «Химическая технология и ресурсосбережение», апрель 2020.
На защиту выносятся:
1. Результаты актуализации методики высокоэффективной жидкостной хроматографии для проведения анализов лекарственного препарата Азитромицин.
2. Предложения по оптимизации стадии сушки при производстве лекарственного препарата Азитромицин на предприятии ООО «ОЗОН».
Структура магистерской диссертации. Работа состоит из введения, 3 разделов, заключения, содержит 33 таблицы, 1 рисунок, список использованной литературы (38 источников). Основной текст работы изложен на 93 странице.
Для обеспечения фармацевтической безопасности России согласно номенклатуре особо значимых фармацевтических средств и вакцин в ближайшие годы Российская Федерация должна увеличить производство медицинских препаратов-джейнериков на 70-80% [1-5].
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком и включен в список лекарственных препаратов, жизненно значимых для человека, основанный Всемирной организацией здравоохранения. В 2005 году патент компании Pliva на право безраздельно владеть новым антибиотиком закончился, и у множества других фармацевтических предприятий появилась заманчивая перспектива начать выпуск джейнерического Азитромицина. Рынок тотчас заполнился десятками джейнериков Азитромицина, которые стали приемлемы практически всем.
Актуальная задача фармацевтических компаний - производить лекарственный препарат, который эффективен и безопасен в использовании, обладает высокой конкурентоспособностью за счет своего высокого качества. Контролю качества лекарственных средств придается самое серьезное значение во всем мире, так как речь идет о жизни и здоровье миллионов людей. В отличие от других видов товаров, к качеству лекарственного средства неприменимо понятие сортности, они все должны быть только высокого качества. В связи с этим к качеству лекарственных средств предъявляются повышенные требования, которые должны обеспечиваться строгим соблюдением технологии и условий производственного процесса.
Под качеством лекарственных средств подразумевается соответствие промышленно производимых серий лекарственных препаратов и разработанного, утвержденного и зарегистрированного образца (стандарта) лекарственного препарата по визуальным, физическим, химическим и биологическим показателям [6].
Решение задачи повышения качества и конкурентоспособности препарата Азитромицин является научно значимым, так как подобные исследования не проводились.
Объект исследования: контроль качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы с дозировкой 250 мг.
Предмет исследования: методика контроля качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы 250 мг.
Цель исследования: актуализация методов контроля качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы 250 мг.
Гипотеза исследования состоит в том, что применяемые в настоящее время методы контроля качества препарата Азитромицин имеют целый ряд недостатков, в то время как существуют другие аналитические методы, например, высокоэффективная жидкостная хроматография.
Высокоэффективная жидкостная хроматография является одним из самых эффективных методов разделения м анализа сложных смесей. Замена применяемых методов контроля на более эффективные позволит ужесточить контроль за качеством и облегчить процедуру проведения анализов.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- подобрать эффективную замену методов контроля лекарственного препарата, используемых в производстве (тонкослойная хроматография, спектрофотометрический, титриметрический),
- доказать эффективность и точность предлагаемого метода,
- повысить контроль качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы дозировка 250 мг.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные статьи, методическая литература, нормативные документы, общие фармакопейные статьи, Государственная фармакопея Российской федерации.
Базовыми для настоящего исследования явились также:
- технология производства лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН»,
- методы контроля качества лекарственного препарата «Азитромицин капсулы 250 мг» производителя ООО «ОЗОН».
Методы исследования:
В процессе выполнения работы проводилась оценка качества готовой продукции аналитическими методами анализа: тонкослойная хроматография, спектрофотомерия, титриметрический анализ, высокоэффективная жидкостная хроматография.
Были проведены эксперименты по изменению технологического процесса производства лекарственного препарата Азитромицин на базе предприятия ООО «ОЗОН».
Основной метод исследования - валидация предлагаемой аналитической методики, включающая следующие разделы: «Описание», «Подлинность», «Растворение», «Родственные примеси», «Вода», «Микробиологическая чистота», «Однородность дозирования», «Количественное определение», «Упаковка», «Маркировка», «Хранение», «Срок годности».
Опытно-экспериментальная база исследования - производство препарата Азитромицин на ООО «ОЗОН», лаборатория по контролю качества ООО «ОЗОН», жидкостный хроматограф Waters “Alliance” № 1 № С1287Е184А.
Научная новизна исследования заключается
- в выборе и освоении метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля качества препарата Азитромицин;
- в изучении влияния технологических параметров на качество препарата Азитромицин и выбор оптимальных условий для стадии сушки.
Теоретическая значимость исследования
доказательстве возможности идентифицирования в препарате Азитромицин 15 видов родственных примесей, определения любой неидентифицированной примеси, а также суммы примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, тогда как метод тонкослойной хроматографии позволяет определять только 4 показателя по содержанию неидентифицированных примесей.
Практическая значимость исследования
Актуализация методики с применением высокоэффективного жидкостного хроматографа для проведения анализов лекарственного препарата Азитромицин дает возможность более точно определить показатели качества препарата на базе ООО «ОЗОН», что послужит улучшению качества препарата и, как следствие, повышению его конкурентоспособности.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались:
- применением действующих стандартов проведения валидации аналитической методики ;
- использованием поверенного лабораторного оборудования;
- испытанием современного хроматографа Waters “Alliance”.
Личное участие автора состоит:
- в сборе, анализе и упорядочивании информации, касающейся темы диссертации;
- непосредственное проведение аналитических определений качества препарата Азитромицин различными методами;
- организации и проведении исследований по валидации метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля качества препарата Азитромицин;
- постановке и проведении экспериментов по влиянию технологических параметров производства препарата на его качество;
- обобщении результатов исследования и написании диссертации.
Апробация и внедрение результатов работы велись в течение всего исследования. Его результаты докладывались на Научно-практической конференция «Студенческие дни науки в ТГУ», секция «Химическая технология и ресурсосбережение», апрель 2020.
На защиту выносятся:
1. Результаты актуализации методики высокоэффективной жидкостной хроматографии для проведения анализов лекарственного препарата Азитромицин.
2. Предложения по оптимизации стадии сушки при производстве лекарственного препарата Азитромицин на предприятии ООО «ОЗОН».
Структура магистерской диссертации. Работа состоит из введения, 3 разделов, заключения, содержит 33 таблицы, 1 рисунок, список использованной литературы (38 источников). Основной текст работы изложен на 93 странице.
На примере препарата Азитромицин, который является полусинтетическим антибиотиком, рассмотрена возможность ужесточения контроля качества.
Показаны недостатки применяемых в настоящее время для количественного определения титриметрического метода и тонкослойной хроматографии для определения подлинности и родственных примесей.
Для замены этих методов контроля качества выбран метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Актуализация метода ВЭЖХ для препарата Азитромицин капсулы 250 мг проводилась по показателям: «количественное определение», «подлинность», «родственные примеси». Проведена валидация метода ВЖЭХ для контроля качества препарата Азитромицин. Аналитические методики валидированы и дают точные, достоверные результаты анализа.
Метод ВЭЖХ позволил идентифицировать 15 видов родственных примесей, определить любую неидентифицированную примесь, также сумму примесей, тогда как метод тонкослойной хроматографии позволяет определять только 4 показателя по содержанию неидентифицированных примесей.
Актуализация методов контроля качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы 250 мг дает возможность более точно проконтролировать препарат на соответствие нормативным документам.
Проведен эксперимент по влиянию технологических показателей на качество лекарственного препарата. С помощью метода ВЭЖХ был выявлен рост примеси Р в результате хранения. Исходя из полученных результатов были внесены изменения в технологический процесс, которые помогли снизить рост примеси Р и сделать процесс производства препарата более экономичным.
Показаны недостатки применяемых в настоящее время для количественного определения титриметрического метода и тонкослойной хроматографии для определения подлинности и родственных примесей.
Для замены этих методов контроля качества выбран метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Актуализация метода ВЭЖХ для препарата Азитромицин капсулы 250 мг проводилась по показателям: «количественное определение», «подлинность», «родственные примеси». Проведена валидация метода ВЖЭХ для контроля качества препарата Азитромицин. Аналитические методики валидированы и дают точные, достоверные результаты анализа.
Метод ВЭЖХ позволил идентифицировать 15 видов родственных примесей, определить любую неидентифицированную примесь, также сумму примесей, тогда как метод тонкослойной хроматографии позволяет определять только 4 показателя по содержанию неидентифицированных примесей.
Актуализация методов контроля качества лекарственного препарата Азитромицин капсулы 250 мг дает возможность более точно проконтролировать препарат на соответствие нормативным документам.
Проведен эксперимент по влиянию технологических показателей на качество лекарственного препарата. С помощью метода ВЭЖХ был выявлен рост примеси Р в результате хранения. Исходя из полученных результатов были внесены изменения в технологический процесс, которые помогли снизить рост примеси Р и сделать процесс производства препарата более экономичным.