Принятые сокращения
Введение
1.Литературный обзор
1.1.Способы получения имидазо[2,1-^]тиазола
1.1.2. Специфические свойства имидазо [2,1 -й]тиазола
1.2Способы получения производных халкона
1.2.1Халкон как еинтон в синтезе гетероциклических соединений
1.3Получение никотинонитрила и его производных
1.4Ингибиторы EGFR-киназы
1.5Производство фармацевтических субстанций в России
2.Результаты и обсуждения
2.1Молекулярный докинг
2.2Синтез ингибиторов
2.5Разработка принципиальной технологической схемы производства
ингибитора TK024
3.Экспериментальная часть
3.1.Реагенты, вспомогательные материалы и оборудование
3.2.Подготовка растворителей
3.3.Получение исходных компонентов
3.4.Получение соответствующих никотинонитрилов
Заключение
Список используемой литературы и источников
Основным успехом последнего десятилетия стало выявление нового класса «таргетных, мишень-ориентированных веществ», которые атакуют определенные, ранее установленные внутриклеточные молекулярные мишени, имеющие ключевое значение для жизнедеятельности опухолевой клетки.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является одним из наиболее важных рецепторных протеинкиназ, участвующий в основных процессах жизнедеятельности клеток: клеточной пролиферации, процессах адгезии и миграции, защиты от апоптоза. Нарушение регуляции EGFR- зависимых сигнальных путей способствует развитию опухолевых процессов, включая ангиогенез и метастазирование при немелкоклеточном раке легкого, колоректальном раке и раке молочной железы.
На сегодняшний день проблема, связанная с онкологическими заболеваниями очень актуальна, и несмотря на активное развитие медицины, с каждым годом прирост людей с выявленными случаями злокачественных новообразований растет. Более того, неутешительная ситуация складывается в Российской Федерации, по данным ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, на конец 2015 года в онкологических учреждениях на учете состояли 3404237 пациентов, и с каждым годом цифра растет.
Заслуга, по разработке инновационных таргетных лекарств, относится к зарубежным фармацевтическим компаниям, которые вывели на рынок более 30 препаратов. К сожалению, российских разработчиков в данной области исследования практически не представлены. Более того, из - за определенных реформирований в 90х годах, отечественное производство фармацевтических субстанций, различного спектра действия, практически было остановлено. И на сегодняшний день, Россия является «догоняющей» страной по производству фармацевтических субстанций, в целом.
Учитывая вышесказанное, становится совершенно понятно, что разработки в области инновационных отечественных лекарственных средств является принципиально важной задачей.
На основе изложенной актуальной проблемы определена цель работы: разработка метода синтеза и принципиальной технологической схемы производства низкомолекулярного ингибитора EGFR-киназы на основе гетеросистемы имидазо[2,1 -Ь]тиазола.
Задачи, которые были поставлены для реализации цели:
1.Формирование виртуальной комбинаторной библиотеки ряда низкомолекулярных веществ;
2.Осуществление молекулярного докинга в активный сайт связывания исследуемой протеинкиназы (EGFR).
3.Синтез смоделированных структур, показавшие наибольшую аффиность к мишени;
4.Исследование эффективности таргетных ингибиторов рецепторных
протеинкиназ в системах in vitro;
5.Определение соединения-лидера;
6.Разработка принципиальной технологической схемы производства
ингибитора EGFR-киназы.
1.Сформирована виртуальная комбинаторная библиотека ряда
низкомолекулярных веществ скаффолда 6-(имидазо[2,1-Ь]тиазол-5- ил)-2-метоксиникотинонитрила;
2.Осуществлен молекулярный докинг в активный сайт связывания исследуемой протеинкиназы (EGFR);
3.Разработан синтетический маршрут смоделированных структур, показавшие наибольшую аффиность к мишени, структуры финальных соединений подтверждены при помощи ЯМР - спектроскопии;
4.Исследована эффективность таргетных ингибиторов рецептора протеинкиназ в системах in vitro.
5.Определено соединение-лидер, которое с наибольшей степени
проявляет ингибирующую способность к EGFR-киназе - 4-(3-
фторфенил)-2-метокси-6-(6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5- ил)никотинонитрил;
6.Разработана принципиальной технологической схемы производства ингибитора EGFR-киназы.
