Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Химерные молекулы, ориентированные на протеолиз

Работа №105033

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы94
Год сдачи2022
Стоимость4270 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
25
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Введение 9
1 Литературный обзор 12
1.1 Убиквитин-протеосомная система деградации белков 12
1.2 Строение Е3-комплекса на основе CRBN 13
1.3 Cпецифичность убиквитинилирования. Дегроны 15
1.4 Механизм узнавания протеосомой и протеосомальная деградация 17
1.5 Подходы к рациональному дизайну и синтезу PROTAC 18
1.5.1 Рекрутеры Е3 лигаз, подходы к синтезу и оптимизация 18
1.5.2 Линкеры. Дизайн, оптимизация и синтез 32
1.5.3 Ингибиторы PI3K в роли лигандов POI 47
2 Результаты и их обсуждение 55
2.1 Синтез PROTAC на основе ZSTK474 в качестве положительного
контроля 55
2.1.1 Синтез PBK-связывающей боеголовки PROTAC 56
2.1.2 Синтез CRBN-связывающей боеголовки PROTAC 59
2.1.3 Оттез PROTAC 61
2.2 NanoGlo-HiBiT lytic system 62
3 Экспериментальная часть 66
3.1 Реагенты и оборудование 66
3.2 Синтез исходных соединений 67
3.4 Синтез целевых соединений 71
Заключение 76
Список используемых источников 77


Среди всех механизмов деградации белков в клетке отдельно можно выделить убиквитин-протеосомальную систему, принцип действия которой основан на селективном тэгировании белков комплексом лигаз с помощью убиквитинилирования — ковалентного присоединения нескольких единиц убиквитина [1,2].
Такой тэг способствует узнаванию протеосомой — белковой машиной, способной разлагать белки, связанные с цепочкой из нескольких убиквитинов [1].
Благодаря такой системе в структуре белков удается распознавать те изменения, которые были вызваны мутацией, нарушением работы либо успешным завершением функционального цикла, и разлагать такие «нежелательные» белки [1].
В основе концепции PROTAC (англ. PROteolysis TArgeting Chimera)лежит принцип создания индуцированной близости лигазного комплекса и POI таким образом, чтобы между ними возникли протеин- протеиновые взаимодействия, опосредующие акты убиквитинилирования и последующую протеосомальную деградацию.
Таким образом, любой PROTAC должен включать в себя три принципиально важные части — мотив, ответственный за связывание POI, рекрутер Е3-лигазы и линкер между ними. На рисунке 1 сверху — принципиальная схема структуры PROTAC, снизу — пример реальной бифункциональной молекулы, направленной на протеолиз PI3K [3]).
Также стоит отметить, что стратегия PROTAC развивалась параллельно с другой методологией направленного протеолиза — концепцией молекулярных клеев, которая подразумевала использование малой молекулы, связывающейся с Е3 и облегчающей взаимодействие последней с POI [2].
Использование PROTAC подразумевает множество положительных аспектов.
Во-первых, отпадает необходимость использования лигандов к белку интереса с высоким сродством или модулирующими свойствами, так как концепция PROTAC подразумевает лишь связывание целевого белка, но не обязательно воздействие на функциональность [4].
Во-вторых, в связи с возможностью использования аллостерических сайтов связывания, удается избежать проблем, связанных с резистентностью, опосредованной мутациями аминокислотного состава активного сайта мишени.
В-третьих, механизм действия бифункциональных молекул обычно требует гораздо меньших концентраций биоактивного агента, так как после осуществления акта мечения белка убиквитинлигазой комплекс POI-PROTAC-E3 распадается и регенерированный PROTAC вновь может связываться с белковой мишенью [5].
Данная стратегия представляет большой интерес с точки зрения мощной терапевтической стратегии в отношении большого числа заболеваний, активно разрабатывается и исследуется в последнее время [6, 7]
Цель работы:
Дизайн и сборка тест-системы, способной качественно и воспроизводимо детектировать протеолитическую деградацию PI3K, которая затем будет использована для тестирования серии PROTAC, направленных на разрушение PI3K CRBN-зависимым образом.
Задачи:
1) синтез PROTAC-PI3K-CRBN в качестве положительного контроля;
2) конструирование и создание тест-системы на основе NanoGlo HiBiT для оценки уровней деградации PI3K;
3) валидация тест-системы;

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• проведен многоступенчатый синтез известного PROTAC, направленного на деградацию PI3K CRBN-зависимым образом, в качестве положительного контроля. Отдельные соединения, полученные в ходе основного синтеза (помалидомид и его предшественники, монозамещенный триазол), могут быть использованы в ходе дальнейших проектов, направленных на синтез серии PROTAC;
• получены клональные клеточные линии HEK293, стабильно экспрессирующие PI3K-HiBiT;
• проведена валидация тест-системы, подтверждена ее работоспособность и воспроизводимость результатов. Действие PROTAC 120 вызывает доза-зависимую деградацию PI3K на всех клонах. Данная платформа в последствии будет использована в текущем проекте Центра медицинской химии, направленном на дизайн и оптимизацию серии PI3K-PROTAC.



1. PROTACs: great opportunities for academia and industry / X. Sun, H. Gao, Y. Yang et al. // Sig. Transduct. Target. Ther. — 2019. — Vol. 4, № 64. Р. — 1¬33.
2. Besten W. Prospecting for molecular glues / W. Besten, J. R. Lipford // Nature Chem. Biol. — 2020. — Vol 16. — Р. 1157-1158.
3. Phthalimide conjugations for the degradation of oncogenic PI3K / W. Li, C. Gao, L. Zhao et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2018. — Vol. 10. — Р. 237-247.
4. Paiva S.-L. Targeted protein degradation: elements of PROTAC design / S.- L. Paiva, C. Crews // Curr. Opin. Chem. Biol. — 2019. — Vol. 50. — Р. 111-119.
5. Zou Y. The PROTAC technology in drug development / Y. Zou, D. Ma, Y. Wang // Cell Biochem. Funct. — 2019. — Vol. 37, № 1. — Р. 21-30.
6. Li X. Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein degradation and cancer therapy / X. Li, Y. Song // J. Hemat. Oncol. — 2020. — Vol. 13. — Р. 620-634.
7. PROTAC: A promising technology for cancer treatment / X. Zhou, R. Dong,
J.-Y. Zhang // Eur. J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 203. — Р. 111-120.
8. Nakatsukasa K. The recognition and retrotranslocation of misfolded proteins from the endoplasmic reticulum / K. Nakatsukasa, J. L. Brodsky J. // Traffic. — 2008. — Vol. 9, № 6. — Р. 861-870.
9. Zheng N. Ubiquitin ligases: structure, function, and regulation / N. Zheng, N. Shabek // Ann. Rev. Biochem. — 2017. — Vol. 86. — Р. 129-157.
10. Ocana A. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy / A. Ocana, A. Pandiella // J. Exp. Clin. Cancer. Res. — 2020. — Vol. 39.
11. Streich F. C. Jr. Activation of ubiquitin and ubiquitin-like proteins / F. C. Jr. Streich, A. L. Haas // Subcell. Biochem. — 2010. — Vol. 54. — Р. 1-16.
12. Ravid T. Diversity of degradation signals in the ubiquitin-proteasome system / T. Ravid, M. Hochstrasser // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. — 2008. — Vol. 9. — Р. 679-690.
13. Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide / E. Fischer, K. Bohm, J. Lydeard et al. // Nature. — 2014. — Vol. 512.
— Р. 49-53.
14. Varshavsky A. Naming a targeting signal / A. Varshavsky // Cell. — 1991. — Vol. 64, № 1. — Р. 13-15.
15. Tomita Т. Substrate selection by the proteasome through initiation regions / T. Tomita, A. Matouschek // Protein Sci. — 2019. — Vol. 28, № 7. — Р. 1222-1232.
16. Varshavsky A. V-degron and C-degron pathways of protein degradation / A. Varshavsky // Proc Nat. Acad. Sci. USA. — 2019. — Vol. 116, № 2. — Р. 358-366.
17. Keiler K. C. Role of a peptide tagging system in degradation of proteins synthesized from damaged messenger RNA / K. C. Keiler, P. R. Waller, R. T. Sauer // Sci. — 1996. — Vol. 271, № 5251. — Р. 990-993.
18. C-Terminal end-directed protein elimination by CRL2 ubiquitin ligases / H. C. Lin, C. W. Yeh, Y. F. Chen et al. // Mol. Cell. — 2018. — Vol. 70, № 4. — Р. 602-613.
19. Nakatsukasa K. The recognition and retrotranslocation of misfolded proteins from the endoplasmic reticulum / K. Nakatsukasa, J. L. Brodsky // Traffic.
— 2008. — Vol. 9, № 6. — Р. 861-870.
20. Thrower J. S. Recognition of the polyubiquitin proteolytic signal / J. S. Thrower, L. Hoffman, M. Rechsteiner et al. // EMBO J. — 2000. — Vol. 19, № 1.
— Р. 94-102.
21. Ciechanover А. The ubiquitin-proteasome pathway: The complexity and myriad functions of proteins death/ A. Ciechanover, A. L. Schwartz // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95, № 6. — Р. 2727-2730.
22. Jang H. H. Regulation of protein degradation by proteasomes in cancer / H. H. Jang // J. Cancer. Prev. — 2018. — Vol. 23, № 4. — Р. 153-161.
23. Nandi D. The ubiquitin-proteasome system / D. Nandi, P. Tahiliani, A. Kumar et al. // J. Biosci. — 2006. — Vol. 31. — Р. 137-155.
24. 24. Hoeller D. How the proteasome is degraded / D. Hoeller, I. Dikic // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2016. — Vol. 113, № 47. — Р. 13266-13268.
25. Collins G. A. The logic of the 26S Proteasome / G. A. Collins, A. L. Goldberg // Cell. — 2017. — Vol. 169, № 5. — Р. 792-806.
26. Chen S.-J. Evolution of substrates and components of the Pro/V-Degron pathway / S.-J. Chen, A. Melnykov, A. Varshavsky // ACS Biochem. 2020. — Vol. 59, № 4. — Р. 582-593.
27. Voges D. The 26S proteasome: a molecular machine designed for controlled proteolysis / D. Voges, P. Zwickl, W. Baumeister // Ann. Rev. Biochem. — 1999. — Vol. 68. — P. 1015-1068.
28. Bricelj A. E3 ligase ligands in successful PROTACs: an overview of syntheses and linker attachment points / A. Bricelj, C. Steinebach, R. Kuchta et al. // Front. Chem. — 2021. — Vol. 9. — P. 1-46.
29. Lumpkin R. J. Structure and dynamics of the ASB9 CUL-RING E3 Ligase / R. J. Lumpkin, R. W. Baker, A. E. Leschziner, E. A. Komives // Nature Comm. — 2020. — Vol. 11.
30. Deshaies R. J. RING domain E3 ubiquitin ligases / R. J. Deshaies, C. A. Joazeiro // Ann. Rev. Biochem. — 2009. — Vol. 78. — Р. 399-434.
31. Pan Z.-Q. Cullin-RING E3 ubiquitin ligase 7 in growth control and cancer / Z.-Q. Pan // Adv. Exp. Med. Biol. — 2020. — № 1217. — Р. 285-296.
32. Wang P. RBR E3 ubiquitin ligases in tumorigenesis / P. Wang, X. Dai, W. Jiang et al. // Semin. Canc. Biol. — 2020. — Vol. 67. — Р. 131-144.
33. Bernassola F. HECT-Type E3 ubiquitin ligases in cancer / F. Bernassola, G. Chillemi, G. Melino // Trends. Biochem. Sci. — 2019. — Vol. 44, № 12. — Р. 1057-1075.
34. Sluimer J. Regulating the human HECT E3 ligases / J. Sluimer, B. Distel // Cell. Mol. Life. Sci. — 2018. — Vol. 75. — Р. 3121-3141.
35. Qian H. structure and function of HECT E3 ubiquitin ligases and their role in oxidative stress / H. Qian , Y. Zhang, B. Wu et al. // J. Transl. Int. Med. — 2020. — Vol. 8, № 2. — Р. 71-79.
36. Uchida C. RING-, HECT-, and RBR-type E3 ubiquitin ligases: involvement in human cancer / C. Uchida, M. Kitagawa // Curr. Cancer. Drug. Targets. — 2016. — Vol. 16, № 2. — Р. 157-174.
37. PROTACs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1- Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation / K. M. Sakamoto, K. B. Kim, A. Kumagai et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, № 15. — Р. 8554-8559.
38. The anti-angiogenic agent fumagillin covalently binds and inhibits the methionine aminopeptidase, MetAP-2 // N. Sin, L. Meng, Q. W. M. Wang et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94, № 12. — Р. 6099-6103.
39. Identification of the receptor component of the IkBa-ubiquitin ligase / A. Yaron, A. Hatzubai, M. Davis et al. // Nature. — 1998. — Vol. 396. — Р. 590-594.
40. Development of PROTACs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation / K. M. Sakamoto, K. B. Kim, R. Verma et al. // Mol. Cell. Proteomics. — 2003. — Vol. 2, № 12. — Р. 1350-1358.
41. Chemical genetic control of protein levels: selective in vivo targeted degradation / J. S. Schneekloth, F. N. Fonseca, M. Koldobskiy et al. // J. Am. Chem. Soc. — 2004. — Vol. 126, № 12. — Р. 3748-3754.
42. Higgins J. J. A mutation in a novel ATP-dependent Lon protease gene in a kindred with mild mental retardation / J. J. Higgins, J. Pucilowska, R. Q. Lombardi, et al. // Neurol. — 2004. — Vol. 63, № 10. — Р. 1927-1931.
43. CRL4A(CRBN) E3 ubiquitin ligase restricts BK channel activity and prevents epileptogenesis / J. Liu, J. Ye, X. Zou et al. // Nature Comm. — 2014. — Vol. 5.
44. Functional modulation of AMP-activated protein kinase by cereblon /
K. M. Lee, S. Jo, H. Kim et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2011. — Vol. 1813, № 3. — Р. 448-455.
45. Epigenetic regulation of Kcna3-encoding Kv1.3 potassium channel by cereblon contributes to regulation of CD4+ T-cell activation / J. A. Kang, S. H. Park, C. R. Lee et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2016. — Vol. 113, № 31. — Р. 8771-8876.
46. Mellin G.W. The saga of thalidomide. Neuropathy to embryopathy, with case reports of congenital anomalies / G. W. Mellin, M. Katzenstein // N. Engl. J. Med. — 1962. — Vol. 267. — Р. 1184-1193.
47. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth defects / N. Vargesson // Embr. Today: Rev. — 2015. — Vol. 105, № 2. — Р. 140-156.
48. Sheskin J. Thalidomide in the treatment of lepra reactions / J. Sheskin // Clin. Pharmac. Ther. — 1965. — Vol. 6, № 3. — Р. 303-306.
49. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma / S. Singhal, J. Mehta, R. Desikan et al. // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — Р. 1565-1571.
50. First thalidomide clinical trial in multiple myeloma: a decade / F. Rhee, M. Dhodapkar, J. D. Shaughnessy et al. // Blood. — 2008. — Vol. 112, № 4. — Р. 1035-1038.
51. Ito T. et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity / T. Ito, H. Ando, T. Suzuki et al. // Sci. — 2010. — Vol. 327. — Р. 1345-1350.
52. Gandhi K. A. Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co-stimulate T-cells by inducing degradation of T-cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4-CRBN / K. A. Gandhi, J. Kang, C. G. Havens et al. // Brit. J. Hemat. — 2014. — Vol. 164, № 6. — Р. 811-821.
53. Shi Q. Cereblon: a protein crucial to the multiple functions of immunomodulatory drugs as well as cell metabolism and disease generation / Q. Shi,
L. Chen // Immun. Res. — 2017. — Vol. 2017.
54. Evolution of cereblon-mediated protein degradation as a therapeutic modality / P. P. Chamberlain, L. A. D’Agostino, J. M. Ellis et al. // ACS Med. Chem. Lett. — 2019. — Vol. 10, № 12. — P. 1592-1602.
55. SALL4 mediates teratogenicity as a thalidomide-dependent cereblon substrate / M. E. Matyskiela, S. Couto, X. Zheng et al. // Nature Chem. Biol. — 2018. — Vol. 14. — P. 981-987.
56. Alabi S. Novel mechanisms of molecular glue-induced protein degradation / S. Alabi // ACS Biochem. — 2021. — Vol. 60, № 31. — Р. 2371-2373.
57. Simple structural modifications converting a Bona fide MDM2 PROTAC degrader into a molecular glue molecule: a cautionary tale in the design of PROTAC degraders / J. Yang, Y. Li, A. Aguilar et al. // J. Med. Chem. — 2019. — Vol. 62, № 21. — Р. 9471-9487.
58. A Cereblon modulator (CC-220) with improved degradation of Ikaros and Aiolos / M. E. Matyskiela, W. Zhang, H.-W. Man et al. // J. Med. Chem. — 2018. — Vol. 61, № 2. — Р. 535-542.
59. Dong G. Molecular glues for targeted protein degradation: from serendipity to rational discovery / G. Dong, Y. Ding, S. He et al. // J. Med. Chem. — 2021. — Vol. 64, № 15. — P. 10606-10620.
60. Selective T arget Protein Degradation via Phthalimide Conjugation / G. E. Winter, D. L. Buckley, J. Paulk et al. // Sci. — 2015. — Vol. 348. — Р. 1376-1381.
61. Selective inhibition of BET bromodomains / P. Filippakopoulos, J. Qi, S. Picaud et al. // Nature. — 2010. — Vol. 468. — Р. 1067-1073.
62. Creating diverse target-binding surfaces on FKBP12: synthesis and evaluation of a rapamycin analogue library / X. Wu, L. Wang, Y. Han et al. // ACS Comb. Sci. — 2011. — Vol. 13, № 5. — P. 486-495.
63. Hijacking the E3 ubiquitin ligase Cereblon to efficiently target BRD4 / J. Lu, Y. Qian, M. Altieri et al. // Chem. Biol. — 2015. — Vol. 22, № 6. — Р. 755-763.
64. Replacing the phthalimide core in thalidomide with benzotriazole / M. Krasavin, A. Bubyrev, A. Kazantsev et al. // J. Enzym. Inhib. Med. Chem.
— 2022. — Vol. 37, № 1. — Р. 527-530.
65. Development of selective mono or dual PROTAC degrader probe of CDK isoforms / F. Zhou, L. Chen, C. Cao et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 187.
66. Discovery of potent Epidermal growth factor receptor (EGFR) degraders by proteolysis targeting chimera (PROTAC) / H. Zhang, H.-Y. Zhao, X.-X. Xia et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 189.
67. Protein degradation through covalent inhibitor-based PROTACs / G. Xue, J. Chen, L. Liu et al. // RCS Chem. Biol. — 2021. — Vol. 56. — Р. 725-742.
68. Chemically induced degradation of Anaplastic lymphoma kinase (ALK) / C. E. Powell, Y. Gao, Li.Tan et al. // J. Med. Chem. — 2018. — Vol. 61, № 9. — Р. 4249-4255.
69. Discovery of proteolysis-targeting chimera molecules that selectively degrade the IRAK3 Pseudokinase / S. L. Degorce, O. Tavana, E. Banks, // J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 63, № 18. — Р. 10460-10473.
70. Chen H. Chemically induced degradation of CK2 by proteolysis targeting chimeras based on a ubiquitin-proteasome pathway / H. Chen, F. Chen, N. Liu et al. // Bioorg. Chem. — 2018. — Vol. 81. — Р. 536-544.
71. Development of the first small molecule Histone deacetylase 6 (HDAC6) degraders / K. Yang, Y. Song, H. Xiea et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.
— 2018. — Vol. 28, № 14. — P. 2493-2497.
72. Development of multifunctional Histone deacetylase 6 degraders with potent antimyeloma activity / H. Wu, K. Yang, Z. Zhang et al. // J. Med. Chem. — 2018. — Vol. 28, № 14. — Р. 2493-2497.
73. First small-molecule PROTACs for G protein-coupled receptors: inducing a1A-adrenergic receptor degradation / Z. Li Z, Y. Lin, H. Song et al. // Acta. Pharm. Sin. B. — 2020. — Vol. 10, № 9. — P. 1669-1679.
74. Discovery of the first potent proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 / M. Hu, W. Zhou, Y. Wang et al. // Acta. Pharm. Sin. B. — 2020. — Vol. 10, № 10. — Р. 1943¬1953.
75. Design and synthesis of a-naphthoflavone chimera derivatives able to eliminate cytochrome P450 (CYP)1B1-mediated drug resistance via targeted CYP1B1 degradation / L. Zhou, W. Chen, C. Cao et al. // Eur. J. Med. Chem. 2020.
— Vol. 189.
76. Targeted degradation of aberrant Tau in frontotemporal dementia patient-derived neuronal cell models / M C. Silva, F. M. Ferguson, C. Quan et al. // eLife. — 2019. — Vol. 8.
77. Design and synthesis of selective degraders of EGFR L858R/T790M mutant / X. Zhang, F. Xua, L. Tong et al. // Eur. J. Med. Chem.
— 2020. — Vol. 192.
78. Efficient synthesis of immunomodulatory drug analogues enables exploration of structure-degradation relationships / G. M. Burslem, P. Ottis, S. Jaime-Figueroa et al. // Chem. Med. Chem. — 2018. — Vol. 13, № 15. — Р. 1508-1512.
79. Пат. 2011/154739 Всемирная организация интеллектуальной собственности, МКИЗ C 7 D 401/04, A 61 K 31/454, A 61 P 29/00, A 61 P 37/00. Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation / V. G. Gore & Co. - № PCT/GB2011/051078. Заявлено 09.06.2010; Опубл. 15.12.2011. 105 c.
80. Пат. 2008/082601 Всемирная организация интеллектуальной собственности, МКИЗ A 1 N 43/04, A 61 K 31/70, C 7 H 19/04, C 7 H 19/10, C 7 H 19/20. C 7 H 19/048. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections / S. Peyrottes & Co. - № PCT/US2007/026408. Заявлено 28.12.2006; Опубл. 28.12.2007. 104 c.
81. Efficient palladium-catalyzed double carbonylation of o- dibromobenzenes: synthesis of thalidomide / J. Chen, K. Natte, A. Spannenberg et al. // Org. Biomol. Chem. — 2014. — № 30. — Р 5578-5581.
82. Vu B. D. Facile synthesis of Thalidomide / B. D. Vu, N. M. H. Ba, D. C. Phan // Org. Process Res. Dev. — 2019. — Vol. 23, № 7. — Р. 1374¬1377.
83. Chemical modifications induced by phthalic anhydride, a respiratory sensitizer, in reconstructed human epidermis: a combined HRMAS NMR and LC-MS/MS proteomic approach / M.-T. Khong, V. Berl, L. Kuhn et al. // Chem. Res. Toxicol. — 2021. — Vol. 34, № 9. — Р. 2087-2099.
84. Kantin G. Efficient cyclodehydration of dicarboxylic acids with oxalyl chloride / G. Kantin, E. Chupakhin, D. Dar'in et al. // Tet. Lett. — 2017. — Vol. 58, № 32. — P. 3160-3163.
85. The use of BrCCE-PPhs in Appel type transformations to esters, G-acyloximes, amides, and acid anhydrides / M. Al-Azania, M. al-Sulaibia, N. Sooma et a // Comptes. Rendus. Chimie. — 2016. — Vol. 19, № 8. — P. 921¬932.
86. Hu Y. L. Efficient and convenient synthesis of symmetrical carboxylic anhydrides from carboxylic acids with sulfated zirconia by phase transfer catalysis / Y. L. Hu, X. E. Zhao, M. Lu // Bull. Chem. Soc. Ethiop. — 2011. — Vol. 25, № 2. — Р. 255-262.
87. Патент 10800770 США, МКИЗ A 61 P 35/00, C 7 D 405/14, C 7 D 413/14. Chroman derivatives having estrogen receptor degradation activity and uses thereof / К. Liu & Co. - № PCT/US2021/015944. Заявлено 12.12.2019; Опубл. 13.10.2021. 101-110 с.
88. Lohbeck J. L. Practical synthesis of a phthalimide-based Cereblon ligand to enable PROTAC development / J. L. Aubry, K. Miller // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2016. — Vol. 26, № 21. — P. 5260-5262.
89. Mono- and dihydroxylated metabolites of thalidomide: synthesis and TNF-a production-inhibitory activity / T. Nakamura, T. Noguchi, H.
Kobayashi et al. // Chem. Pharm. Bull. — 2006. — Vol. 52, № 12. — Р. 1709¬1712.
90. Wang R. Naphthalimide/benzimide-based excited-state intramolecular proton transfer active luminogens: aggregation-induced enhanced emission and potential for chemical modification / R. Wang, J. Dinga, Y. Zhang // New J. Chem. — 2019. — Vol. 43, № 23. — Р. 9152¬9161.
91. Solid-phase synthesis and catalytic sweetening performance of sulfonated cobalt phthalocyanine from sulfonated phthalic anhydride mixture / L. Zhu, X. Jing, L. Song et al. // New J. Chem. — 2014. — Vol. 38, № 2. — P. 663-668.
92. Product-oriented chemical surface modification of a levansucrase (SacB) via an ene-type reaction / M. E. Ortiz-Soto, J. Ertl, J. Mut et al. // Chem. Sci. — 2018. — Vol. 9, № 24. — Р. 5312-5321.
93. Bemis T. A. Traceless staudinger ligation enabled parallel synthesis of proteolysis targeting chimera linker variants / T. A. Bemis, J. J. L. Clair, M. D. Burkart // Chem. Comm. — 2021. — Vol. 57, № 8. — Р. 1026¬1029.
94. Synthesis and biological evaluation of chemokine receptor ligands with 2-benzazepine scaffold / S. Thum, A. K. Kokornaczyk, T. Seki et al.// Eur. J. Med. Chem. — 2017. — Vol. 135. — Р. 401-413.
95. PROTAC-mediated crosstalk between E3 ligases / C. Steinebach, H. Kehm, S. Lindner et al. // Chemical Communications. — 2019. — Vol. 55, № 19. — Р. 1821-1824.
96. Influence of linker attachment points on the stability and neosubstrate degradation of Cereblon ligands / A. Bricelj, Y. L. Dora, D. Ferber et al. // ACS Med. Chem. Lett. — 2021. — Vol. 12, № 11. — Р. 1733-1738.
97. Discovery of Wogonin-based PROTACs against CDK9 and capable of achieving antitumor activity / J. Bian, J. Ren, Y. Li et al. // Bioorg. Chem. — 2018. — Vol. 81. — P. 373-381.
98. Scalable and green process for the synthesis of anticancer drug lenalidomide / Y. Ponomaryov, V. Krasikova, A. Lebedev et al. // Chem. Het. Comp. — 2015. — Vol. 51. — P. 133-138.
99. Rosso G. 7reLbutoxy-^zXdimethyl-amino)methane (Bredereck’s Reagent) / G. Rosso // Synlett. — 2006. — Vol. 5. — Р. 809-810.
100. Zhang J. VHL and hypoxia signaling: beyond HIF in cancer / J. Zhang, Q. Zhang // Biomed. — 2018. — Vol. 6, № 1.
101. Structure-guided design and optimization of small molecules targeting the protein-protein interaction between the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor (HIF) alpha subunit with in vitro nanomolar affinities / C. Galdeano, S. M. Gadd, P. Soares et al. // J. Med. Chem. — 2014. — Vol. 57, № 20. — Р. 8657-8663.
102. Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain / P. H. Kussie, S. Gorina, V. Marechal et al. // Sci. — 1996. — Vol. 274. — Р. 948-953.
103. Schneekloth A. R. Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: route to chemical proteomics / A. R. Schneekloth, M. Pucheault, H. S. Tae et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — Vol. 18, № 22. — Р. 5904-5908.
104. Nicholas C. A. Assessment of the regioselectivity in the condensation reaction of unsymmetrical o-phthaldialdehydes with alanine / C. A. Nicholas, J. Westwood // Tet. — 2018. — Vol. 74, № 2. — P. 224-239.
105. Troup R. I. Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review / R. I. Troup, C. Fallan, M. G. J. Baud // Explor. Target. Antitumor. Ther. — 2020. — Vol. 1. — Р. 273-312.
106. Proteolysis targeting chimera (PROTAC) in drug discovery paradigm: Recent progress and future challenges / S. Zeng, W. Huang, X. Zheng et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2021. — Vol. 210.
107. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) of Anaplastic lymphoma kinase (ALK) / C. Zhang, X.-R. Han, X. Yang // Eur. J. Med. Chem.
— 2018. — Vol. 151. — Р. 304-314.
108. PROTAC-mediated degradation reveals a non-catalytic function of Aurora-A kinase / B. Adhikari, J. Bozilovic, M. Diebold et al. // Nature Chem. Biol. — 2020. — Vol. 16. — Р. 1179-1188.
109. Development of a novel B-Cell lymphoma 6 (BCL6) PROTAC to provide insight into small molecule targeting of BCL6 / W. McCoull, T. Cheung, E. Anderson // ACS Chem. Biol. — 2018. — Vol. 13, № 11. — Р. 3131-3141.
110. Developing degraders: principles and perspectives on design and chemical space / H. J. Maple, N. Clayden, A. Baron et al. // Med. Chem. Comm.
— 2019. — Vol. 10, № 10. Р. 1755-1764.
111. Discovery of potent and selective Epidermal growth factor receptor (EGFR) bifunctional small-molecule degraders / M. Cheng, X. Yu, K. Lu et al. // J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 63, № 3. — Р. 1216-1232.
112. Functional characterization of a PROTAC directed against BRAF mutant V600E / G. Posternak, X. Tang, P. Maisonneuve et al. // Nature Chem. Biol. — 2020. — Vol. 16. — P. 1170-1178.
113. Ishida T. E3 ligase ligands for PROTACs: how they were found and how to discover new ones / T. Ishida, A. Ciulli // SLAS Discov. — 2021.
— Vol. 26, № 4. — Р. 484-502.
114. Potent and preferential degradation of CDK6 via proteolysis targeting chimera degraders / S. Su, Z. Yang, H. Yang et al. // J. Med. Chem.
— 2019. — Vol. 62, № 16. — Р. 7575-7582.
115. Degradation of Bruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas / Y. Sun, N. Ding, Y. Song et al. // Leukemia. — 2019. — Vol. 33. — Р. 2105-2110.
116. Moses J. E. The growing applications of click chemistry / J. E. Mosesa, A. D. Moorhousea // Chem. Soc. Rev. — 2007. — Vol. 36, № 8. — P. 1249-1262.
117. Lebraud H. Protein degradation by in-cell self-assembly of proteolysis targeting chimeras / H. Lebraud, D. J. Wright, C. N. Johnson et al. // ACS Cent. Sci. — 2016. — Vol. 2, № 12. — Р. 927-934.
118. Discovery of A031 as effective proteolysis targeting chimera (PROTAC) androgen receptor (AR) degrader for the treatment of prostate cancer / L. Chen, L. Han, S. Mao et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2021. — Vol. 216.
119. Discovery of ARD-69 as a highly potent Proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of Androgen receptor (AR) for the treatment of prostate cancer / X. Han, C. Wang, C. Qin et al. // J. Med. Chem. — 2019. — Vol. 62, № 2. — Р. 941-964.
120. Discovery of QCA570 as an exceptionally potent and efficacious Proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of the Bromodomain and extra-terminal (BET) proteins capable of inducing complete and durable tumor regression / C. Qin, Y. Hu, B. Zhou et al. // J. Med. Chem. — 2018. — Vol. 61, № 15. — Р. 6685-6704.
121. Structure-based discovery of SIAIS001 as an oral bioavailability ALK degrader constructed from Alectinib / C. Ren, N. Sun, Y. Kong et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2021. — Vol. 217.
122. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant / H. Sakamoto, T. Tsukaguchi, S. Hiroshima // Cancer Cell. — 2011. — Vol. 19, № 5. Р. 679-690.
123. The p110S structure: mechanisms for selectivity and potency of new PI(3)K inhibitors / A. Berndt, S. Miller, O. Williams et al. // Nature. — 2010. — Vol. 6. — P. 117-124.
124. Targeting the C481S ibrutinib-resistance mutation in Bruton's tyrosine kinase using PROTAC-mediated degradation / A. D. Buhimschi, H.
A. Armstrong, M. Toure // ACS Biochem. — 2018. — Vol. 57, № 26. — Р. 3564-3575.
125. Wang C. Developments of CRBN-based PROTACs as potential therapeutic agents / C. Wang, Y. Zhang, Y. Wu et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2021. — Vol. 225. — Р. 113749.
126. Linker length for small molecule PROTACs that selectively target p38a and p380 for degradation / C. Donoghue, M. Cubillos-Rojas, N. Gutierrez-Prat et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 201.
127. Bemis T. A. Unraveling the role of linker design in proteolysis targeting chimeras / T. A. Bemis, J J. L. Clair // J. Med. Chem. — 2021. — Vol. 64, № 12. — Р. 8042-8052.
128. BAF complex vulnerabilities in cancer demonstrated via structure¬based PROTAC design / W. Farnaby, M. Koegl, M. J. Roy et al. // Nature Chem. Biol. — 2019. — Vol. 15. — Р. 672-680.
129. Strategies for designing Proteolysis targeting chimaeras (PROTACs) / S. He, G. Dong, J. Cheng et al. // Med. Res. Rev. — 2022.
130. Zaidman D. PRosettaC: Rosetta based modeling of PROTAC mediated ternary complexes / D. Zaidman, J. Prilusky, N. London // J. Chem. Inf. Model. 2020. — Vol. 60, № 10. — Р. 4894-4903.
131. Drummond M. L. In silico modeling of PROTAC-mediated ternary complexes: validation and application / M. L. Drummond, C. I. Williams // J. Chem. Inf. Model. — 2019. — Vol. 59, № 4. — Р. 1634-1644.
132. Development of dual and selective degraders of Cyclin-dependent kinases 4 and 6 / B. Jiang, E. S. Wang, K. A. Donovan et al. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 2019. — Vol. 58, № 19. — Р. 6321-6326.
133. Aublette M. C. Selective Wee1 degradation by PROTAC degraders recruiting VHL and CRBN E3 ubiquitin ligases / M. C. Aublette, T. A. Harrison, E. J. Thorpe et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2022. — Vol. 64.
134. Synthesis of fluorescent molecular probes based on cis-cinnamic acid and molecular imaging of lettuce roots / H. Fukuda. K. Nishikawa, Y. Fukunaga et al. // Tet. — 2016. — Vol. 72, № 41. — P. 6492-6498.
135. Discovery of PROTAC BCL-XL degraders as potent anticancer agents with low on-target platelet toxicity / X. Zhang, D. Thummuri, X. Liu et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2020. — Vol. 192. — P. 1-8.
136. Chemoselective synthesis of lenalidomide-based PROTAC library using alkylation reaction / X. Qiu, N. Sun, Y. Kong et al. // Org. Lett. — 2019. — Vol. 21, № 10. — Р. 3838-3841.
137. Modular PROTAC design for the degradation of oncogenic BCR-ABL / A. C. Lai. M. Toure, D. Hellerschmied et al. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 2016. — Vol. 55, № 2. — Р. 807-810.
138. Пат. 109970745 КНР, МКИЗ A 61 K 31/53; A 61 P 35/00; A 61 P 35/02; C 7 D 487/04. Substituted pyrrole triazine compound, pharmaceutical composition thereof and application of substituted pyrrole triazine compound and pharmaceutical composition / Y. Wang, H. Li & Co. - № CN201910297549. Заявлено 16.04.2018; Опубл. 15.04.2019.
139. Lien E.C. PI3K signaling in cancer: beyond AKT / E.C Lien, C.C Dibble, A. Toker // Curr. Opin. Cell Bio. — 2017. — Vol. 45. — P. 62-71.
140. Fruman D. А. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities / D. A. Fruman, C. Rommel // Nature Rev. Drug Discov. — 2014.
— Vol. 13. — P. 140-156.
141. Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials / J. Yang, J. Nie, X. Ma et al. // Mol. Cancer. — 2019. — Vol. 18. — Р. 1-26.
142. Role of PI3K/AKT pathway in cancer: the framework of malignant behavior / N. Jiang, Q. Dai, X. Su et al. // Mol. Biol. Rep. — 2020.
— Vol. 47. — Р. 4587-4629.
143. Britten C. D. PI3K and MEK inhibitor combinations: examining the evidence in selected tumor types / C. D. Britten // Cancer. Chemother. Pharmacol. — 2013. — Vol. 71. — P. 1395-1409.
144. Identification and structure-activity relationship of 2-morpholino- 6-(3-hydroxyphenyl)pyrimidines, a class of potent and selective PI3 kinase inhibitors / S. Pecchi, P.A. Renhowe, C. Taylor et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2010. — Vol. 20, № 23. — P. 6895-6898.
145. 6-Aryl substituted 4-(4-cyanomethyl) phenylamino quinazolines as a new class of isoform-selective PI3K-alpha inhibitors / R.R. Yadav, S.K. Guru, P. Joshi et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2016. — Vol. 122. — P. 731-743.
146. Discovery of novel PI3-Kinase 8 specific inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: taming CYP3A4 time-dependent inhibition / B.S. Safina, S. Baker, M. Baumgardner et al. // J. Med. Chem. — 2012. — Vol. 55, № 12. — P. 5887-5900.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.