Современная медицина испытывает потребность в новых лекарственных средствах для лечения сахарного диабета (СД) - распространенного социально значимого заболевания (Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений // Сахарный диабет. 2013. № 3. С. 4 - 10). В поиске новых противодиабетических средств широко применяется экспериментальное моделирование заболевания на животных. С целью оптимизации данного этапа поиска противодиабетических средств необходимо четко представлять, на какие механизмы развития экспериментального и клинического СД способно повлиять новое соединение.
К числу потенциальных мишеней противодиабетических средств можно отнести два патохимических процесса, реализующихся в условиях хронической гипергликемии, - неферментативное гликозилирование белков (НГБ) и оксидативный стресс (Балаболкин М.И. Диабетология // М.: Медицина, 2000. 672 с.; Monnier V.M., Sell D.R. Prevention and repair of protein damage by the Maillard reaction in vivo // Rejuvenation Res. 2006. V. 9, № 2. P. 264 - 273; Aldini G., Vistoli G., Stefek M. et al. Molecular strategies to prevent, inhibit, and degrade advanced glycoxidation and advanced lipoxidation end products // Free Radical Research. 2013. V.47, (Suppl. 1). P. 93 - 137). НГБ - спонтанная химическая реакция между аминогруппами молекулы белка и карбонильными группами моносахаридов и последующие превращения образовавшегося соединения, протекающие без участия ферментов. Происходящие изменения нарушают ионные взаимодействия в белковой молекуле, изменяют конформацию, растворимость, а вследствие этого - функциональные свойства и чувствительность к действию протеаз. Так, показано, что инсулин, неферментативно гликозилированный in vitro, частично утрачивает способность снижать уровень глюкозы в крови и стимулировать транспорт глюкозы в клетки при введении животным (Hunter S. J., Boyd A. C., O’Harte F. P.M. et al. Demonstration of glycated insulin in human diabetic plasma and decreased biological activity assessed by euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique in humans // Diabetes. 2003. V. 52. P. 492 - 498; McKillop A.M., Mooney M.H, Harriott P. et al. Evaluation of glycated insulin in diabetic animals using immunocytochemistry and radioimmunoassay // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. V. 286. Р. 524 - 528).
Комплекс метаболических нарушений, характерных для СД, приводит к оксидативному стрессу - дисбалансу между про- и антиоксидантами, с накоплением продуктов свободнорадикального окисления (СРО) липидов, белков, нуклеиновых кислот (Evans J.L., Maddux B.A., Goldfine I.D. et al. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistances // Antioxid. Redox Signal. 2005. V. 7, № 7-8. P. 1040 - 1052; Меньщикова Н.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и соавт. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания // Новосибирск: АРТА, 2008. 284 с.; Шумаев К.Б., Губкина С.А., Кумскова Е.М. и соавт. Механизм образования супероксидного радикала при взаимодействии L-лизина с дикарбонильными соединениями // Биохимия. 2009. Т. 74, №4. C. 568 - 574). Имеются весомые доказательства эффективности серосодержащего антиоксиданта и блокатора НГБ - липоевой кислоты (ЛК) - в терапии СД и его осложнений (Стаховская Л.В., Гусева О.И. а-липоевая кислота: фармакологические свойства и клиническое применение. Обзор литературы // М., РГМУ, 2003. 63 с.; Ziegler D., Tritschler H.-J., Строков И.А., Аметов А.С. et al. Лечение диабетической полиневропатии тиоктовой кислотой (обзор литературы) // Фарматека. 2008. Т. 17, №171. С. 28 - 35; Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J. et al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1790. P. 1149 - 1160). Однако остается открытым вопрос, можно ли улучшить результаты лечения СД путем применения синтетических серосодержащих соединений, обладающих свойствами антиоксидантов и блокаторов НГБ.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
