Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Синтез и разработка принципиальной технологической схемы получения азаиндолов

Работа №103719

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

химия

Объем работы93
Год сдачи2021
Стоимость4875 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
40
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Перечень сокращений и обозначений 3
Введение 4
1 Литературный обзор 8
1.1 Биологическая значимость 7-азаиндолов 8
1.2 Химические свойства 7-азаиндолов 13
1.3 Способы получения 7-азаиндолов 20
1.4 Технология производства фармацевтических препаратов 30
2 Синтетический подход к получению 7-азаиндолов 43
2.1 Молекулярный докинг 43
2.2 Синтез 7-азаиндолов 43
3 Разработка принципиальной технологической схемы производственного
процесса 47
3.1 Материальный баланс производства 47
3.2 Технологическая схема производства 60
3.3 Расчет размеров реакторов 64
4 Расчет экономической эффективности производства 70
Заключение 85
Список используемой литературы 86


Актуальность и научная значимость настоящего исследования
На сегодняшний день усилия современной медицинской химии направлены на разработку новых лекарственных средств. Разработка лекарств - это междисциплинарный, сложный, длительный и дорогостоящий процесс. Фармацевтическая промышленность сейчас тратит гораздо больше средств на исследования и разработки, но производит меньше новых соединений, чем 20 лет назад. Фармацевтической промышленности необходимо найти средства для повышения эффективности и результативности поиска и разработки лекарств.
Особый интерес представляют низкомолекулярные органические соединения, способные к ингибированию протеинкиназ. Семейство рецепторных тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является привлекательной мишенью для разработки противоопухолевых стратегий. Аберрантная передача сигналов EGFR коррелирует с прогрессированием различных злокачественных новообразований. Соединениями, способными к ингибированию протеинкиназ, являются высокоэффективные ингибиторы EGFR-киназ, применяемые в лечении хронического миелоидного лейкоза, НМРЛ и других онкологических заболеваний.
7-Азандольное ядро присутствует во многих биологически активных природных и синтетических соединениях, имеющих применение в медицинской химии благодаря своей способности связываться со многими рецепторами с превосходным сродством. Из-за широкого спектра применения азаиндольных производных, получение и функционализация 7- азаиндолов является одним из важных направлений деятельности химиков - органиков. В последние несколько десятилетий были описаны многочисленные подходы к синтезу этих производных.
Объект исследования: промышленное производство 7-азаиндолов.
Предмет исследования: двухстадийный синтез производных 7- азаиндола.
Цель: получение производных 7-азаиндола и подбор условий для их производства в мультиграммовых количествах.
Гипотеза исследования состоит в предположении возможности промышленного получения 7-азаиндолов.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
- Провести синтез производных 7-азаиндола,
- Предложить технологию получения производных 7-азаиндола,
- Провести анализ экономической эффективности предлагаемого технологического процесса получения 7-азаиндолов.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы зарубежных ученых Huang S.J, Robison M.M. и других в области исследования методов получения производных 7-азаиндола.
Методы исследования: анализ литературных источников, аналитические исследования, расчеты технологических процессов и оборудования. В работе были использованы такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография и спектроскопия ядерного магнитного резонанса.
Опытно-экспериментальная база исследования: исследования проводились на экспериментальной установке с использованием ресурсов НИЛ «Функциональные-гетероциклические соединения», НИЛ «Физико-химические методы анализа» и НИЛ «Медицинская химия и низкомолекулярные ингибиторы киназ» Института химии и энергетики Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования:
- Синтез принципиально новых производных 7-азаиндола,
- Разработка принципиальной технологической схемы производства 7- азаиндолов.
Теоретическая значимость исследования заключается в анализе и систематизировании научных работ по существующим методам синтеза производных 7-азаиндола и предложении принципиальной технологической схемы производства соединений.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизированных условий синтеза производных 7-азаиндола, в синтезе новых структур 7-азаиндола и в предложении технологии серийного производства соединений в мультиграммовых количествах.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались: современными методами физико-химического анализа.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе научной литературы по теме исследования, подготовке и проведении экспериментальной части исследования, расчете и проектировании технологической части работы.
Апробация и внедрение результатов велись в течение всего исследования. Результаты исследования докладывались на следующих конференциях:
- Всероссийская студенческая научно-практическая междисциплинарная конференция «Молодежь.Наука.Общество», Тольятти, 2020,
- Научно-практическая конференция «Студенческие Дни науки в ТГУ», Тольятти, 2021.
На конференциях представлены доклады по теоретической и практической частям диссертационной работы. По результатам конференций опубликованы тезисы в сборнике конференции.
Калашникова Н.А. Разработка принципиальной технологической схемы получения азаиндолов в мультиграммовых количествах // Сборник конференции «Молодежь.Наука.Общество». 2021. С. 702-705.
На защиту выносится:
- Предложение по синтезу новых производных 7-азаиндола двухстадийным методом: основно-катализируемой конденсацией незамещенного 7-азаиндола с гидрохлоридом пиперидин-4-она, в качестве первой стадии, и ацилированием полученного на первой стадии замещенного 7-азаиндола по атому азота тетрагидропиридинового фрагмента 3- фторбензоилхлоридом в дихлорметане, в качестве второй стадии,
- Предложение по технологии производства полученных соединений.
Структура магистерской диссертации.
Работа состоит из введения, 4 разделов, заключения, списка используемой литературы (83 источника) и содержит 35 рисунков, 14 таблиц, 44 формулы. Основной текст работы изложен на 93 страницах.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Курсовые Статьи Диплом Рязань

На основании проделанной работы можно сделать следующие выводы:
- В данной работе представлен синтез новых производных 7- азаиндола, состоящий из двух последовательных стадий: основно- катализируемой конденсации 7-азаиндола с пиперид-4-оном гидрохлоридом, и реакции ацилирования, полученного на первой стадии амина, 3-фторбензоилхлоридом. Выходы продуктов по первой и второй стадии составили 95% и 85%, соответственно. Чистота полученных соединений была проанализирована методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Структуры соединений подтверждены методом ЯМР спектроскопии на ядрах 1H;
- Проведен расчет материального баланса исходя из теоретических уравнений реакций и практических данных по выходу полученных соединений. Рассчитаны параметры основных реакторов производственной установки с мощностью 1 кг/день.
- Определено, что для получения 7-азаиндолов, представленными в данной работе методами, необходимы 2 реактора емкостью 10 и 50 л из боросиликатного стекла;
- Исходя из лабораторного метода проведения реакций была разработана принципиальная технологическая схема получения производных 7-азаиндола, позволяющая в дальнейшем разработать полную технологическую схему малотоннажного производства целевых соединений;
- Проведен анализ экономической эффективности производственного процесса. Расчет произведен исходя из мощности установки 1 кг готовой продукции в день. Чистая прибыль от продажи 1 кг продукции при стоимости продукта в 120% от полной себестоимости составит 50000 рублей. Из полученных данных видна выгодность и окупаемость предлагаемой технологии.



1. Abbott F. M. Trends in local production of medicines and related technology transfer // World Health Organization. 2011. P. 15-16.
2. Aharonovich S., Kapon M., Botoshanski M. Crystal structures of amidinolithiums Botoshanski // Organometallics. 2008. № 27. P. 1869-1870.
3. Alvarez M., Fernandez D., Joule J.A. Variolins and Related Alkaloids // Synthesis. 1999. P. 615-617.
4. Antonini I. et al. Synthesis of 4-amino-1-beta-D-ribofuranosyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-deazatubercidin) as a potential antitumor agent // J. Med. Chem. 1982. № 25. P. 1258-1260.
5. Barthe P. et al. Continuous multi-injection reactor for multipurpose production // Chem. Eng. Technol. 2008. № 31. P. 1146-1154.
6. Blache Y., Hichour M., Chavignon O. Application of the mercuric acetate-edetic acid oxidation method to the synthesis of 11-aza-1,2,3,4,5,6,7,12b- octahydroindolo[2,3-a]quinolizines // Heterocycles. 1997. № 45. P. 57-65.
7. Brodrick A., Wibberley D.G. 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridines. Part III. A Novel Synthetic Route from 1-Substituted 2-Aminopyrroles // J. Chem. Soc. 1975. P. 1910-1913.
8. Cacchi S. et al. Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions // J. Comb. Chem. 2005. № 7. P. 510-512.
9. Carbone A. et al. Lymphomas occurring specifically in HIV-infected patients: from pathogenesis to pathology // J. Med. Chem. 2013. № 56. P. 7060-7072.
10. Carvalho A. et al. Design of sustainable chemical processes: systematic retrofit analysis generation and evaluation of alternatives // Process Saf. Environ. Prot. 2008. № 86. P. 328-346.
11. Chen Y., Rich R.L., Gai F. Fluorescent species of 7-azaindole and 7- azatryptophan in water // J. Phys. Chem. 1993. № 97. P. 1770-1780.
12. Chou P.T., Martinez M.L., Cooper W.C. Monohydrate catalysis of excited-state double-proton transfer in 7-azaindole // J. Phys. Chem. 1992. № 96. P. 5203-5210.
13. Christensen K.M. Design and operation of a filter reactor for continuous production of a selected pharmaceutical intermediate // Chem. Eng. Sci. 2012. № 71. P. 111-117.
14. Fang Y.Q., Yuen J., Lautens M.J. A general modular method of azaindole and thienopyrrole synthesis via Pd-catalyzed tandem couplings of gem-dichloroolefins // Org. Chem. 2007. № 72. P. 5152-5160.
15. Franceschini G., Macchietto S. Model-based design of experiments for parameter precision: state of the art // Chem. Eng. Sci. 2008. № 63. P. 4846-4872.
16. Fuke K., Yoshiuchi K., Kaya K. Electronic spectra and tautomerism of hydrogen-bonded complexes of 7-azaindole in a supersonic jet // J. Phys. Chem. 1984. № 88. P. 5840-5845.
17. Galvez C., Viladoms P. Reactivity of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. I. Synthesis of 3-acetyl-7-azaindole and related compounds // J. Heterocyclic Chem. 1982. № 19. P. 665-669.
18. Gernaey K.V., Cervera-Padrell A.E., Woodley J.M. A perspective on PSE in pharmaceutical process development and innovation // Comput. Chem. Eng. 2012. № 42. P. 15-29.
19. Gernaey K.V., Gani R. A model-based systems approach to pharmaceutical product-process design and analysis // Chem. Eng. Sci. 2010 № 65. P. 5757-5769.
20. Gourdain S. et al. Development of DANDYs, New 3,5-Diaryl-7- azaindoles Demonstrating Potent DYRK1A Kinase Inhibitory Activity // J. Med. Chem. 2013. P. 1256-1261.
21. Groves M.J., Olson W.P. Steril pharmaceutical manufacturing. USA, Interpharm Press. 1991. 244 p.
22. Guillard J. et al. Synthesis and biological evaluation of 7-azaindole derivatives, synthetic cytokinin analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. № 7. P. 1934-1937.
23. Hartman R.L. et al. Deciding whether to go with the flow: evaluating the merits of flow reactors for synthesis // Angew. Chem. Int. Edit. 2011. № 50. P. 7502-7519.
24. Hartman R.L. et al. Overcoming the challenges of solid bridging and constriction during Pd-catalyzed C-N bond formation in microreactors // Org. Process Res. Dev. 2010. № 14. P. 1347-1357.
25. Henderson R.K. et al. Expanding GSK’s solvent selection guide - embedding sustainability into solvent selection starting at medicinal chemistry // Green Chem. 2011. № 13. P. 854-862.
26. Hoffmann R. W. et al. Stereoselective synthesis of alcohols. Part III.(E)- y-Alkoxyallylboronates: generation and application in intramolecular allylboration reactions // New. J. Chem. 2001. № 25. P. 102-104.
27. Hogan M. et al. Synthesis and cytotoxicity studies of new dimethylamino-functionalised and 7-azaindole-substituted anticancer agents // Helv. Chim. Acta. 2008. № 91. P. 1787-1797.
28. Hong S., Kim J., Seo H. Design, synthesis, and evaluation of 3,5- disubstituted 7-azaindoles as Trk inhibitors with anticancer and antiangiogenic activities // J. Med. Chem. 2012. № 55. P. 5337-5349.
29. Huang Z. et al. Discovery of 5-(3,4-Difluorophenyl)-3-(pyrazol-4-yl)-7- azaindole (GNF3809) for 0-cell survival in type 1 diabetes // ACS Omega. 2019. № 4. P. 3571-3581.
30. Hwang S. J., Cho S., Chang S. Synthesis of condensed pyrroloindoles via Pd-catalyzed intramolecular C-H bond functionalization of pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 2008. № 130. P. 16158-16159.
31. Hwang, S. J. Cho S., Chang S. Synthesis of Condensed Pyrroloindoles via Pd-Catalyzed Intramolecular C-H Bond Functionalization of Pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 2008. № 130. P. 16165.
32. Jimenez-Gonzalez C. et al. Key green engineering research areas for sustainable manufacturing: a perspective from pharmaceutical and fine chemicals manufacturers // Org. Process Res. Dev. 2011. № 15. P. 900-911.
33. Jimenez-Gonzalez C. et al. Using the right green yardstick: why process mass intensity is used in the pharmaceutical industry to drive more sustainable processes, Org. Process Res. Dev. 2011. №15. P. 912-917.
34. Joseph B. Synthesis and Reactivity of 7-Azaindoles // Chem. Abst. 1988. № 108. P. 2609-2615.
35. Joseph B., Merour J.Y. Synthesis and reactivity of 7-azaindoles // Curr. Org. Chem. 2001. № 5. P. 471-476.
36. Kang L., Chung B.G. Microfluidics for drug discovery and development: from target selection to product lifecycle management // Drug Discov. Today 2008. № 13. P. 1-13.
37. Kato M. Synthesis and Reactivity of 7-Azaindoles // Chem. Pharm. Bull. 1995. № 45. P. 1351-1355.
38. Kockmann N. Concept of microreactors from process development to industrial production // Chem. Eng. J. 2011. № 167. P. 718-726.
39. Kockmann N., Roberge D.M. Harsh reaction conditions in continuous- flow microreactors // Chem. Eng. Technol. 2009. № 21. P. 1682-1694.
40. Koolman H. et al. Syntheses of novel 2,3-diaryl-substituted 5-cyano-4-
azaindoles exhibiting c-Met inhibition activity // Med. Chem. Lett. 2009. №
19. P. 1879-1882.
41. Kupchevskaya I. P. Synthesis and reactivity of 7-azaindoles(1H- pyrrolo(2,3-b)pyridine) // Ukr. Khim. Zh. 1986. № 52. P. 1085-1090.
42. Lachance N., April M., Jole M.A. Synthesis of substituted 4-, 5-, 6-, and 7-azaindoles from aminopyridines via a cascade C-N cross- coupling/Heck /reaction // Synthesis. 2005. P. 2571-2577.
43. Laughlin M., Palucki M. Synthesis of azaindoles, diazaindoles, and advanced carbazole alkaloid intermediates via palladium-catalyzed reductive N- heteroannulation // Org. Lett. 2006. № 8. P. 3307-3310.
44. Leboho T.C. et al. Double Sonogashira reactions on dihalogenated aminopyridines for the assembly of an array of 7-azaindoles bearing triazole and quinoxaline substituents at C-5: Inhibitory bioactivity against Giardia // Org. Biomol. Chem. 2014. № 12. P. 307-315.
45. Lee H. Y. et al. Azaindolylsulfonamides, with a More Selective Inhibitory Effect on Histone Deacetylase 6 Activity, Exhibit Antitumor Activity in Colorectal Cancer HCT116 Cells // Med. Chem. 2014. № 57. P. 4009-4022.
46. Lohray B. B., Bhushan V., Rao B.P. Studies on non-thiazolidinedione antidiabetic agents. Discovery of novel oxyiminoacetic acid derivatives // J. Med. Chem. 1998. № 41. P. 1619-1625.
47. Mahadevan I., Rasmussen M. Synthesis of pyrrolopyridines (azaindoles) // J. Heterocyclic Chem. 1992. № 29. P. 359-361.
48. Mendiola J., Minguez J.M. Reaction of 2-bromomethylazoles and TosMIC: a domino process to azolopyrimidines. Synthesis of Core Tricycle of the variolins alkaloids // Org. Lett. 2000. № 2. P. 3253-3259.
49. Merour J.Y. Design, synthesis, and biological activity of pyridopyrimidine scaffolds as novel PI3K/mTOR dual inhibitors // Tetrahedron. 2013. № 69. P. 4767-4834.
50. Okuda S., Robison M.M. 7-Azaindole. V. Investigations of Alternative Syntheses of the Ring System // J. Am. Chem. Soc. 1959. № 81. P. 740-742.
51. Perkin Jr. W. H., Robinson J. R. Synthesis and biological evaluation of 7-azaindole // J. Chem. Soc. 1912. P. 1175-1180.
52. Pires M.J. et al. Synthesis of Substituted 4-, 5-, 6-, and 7-Azaindoles from Aminopyridines via a Cascade C-N Cross-Coupling/Heck Reaction // Tetrahedron Lett. 2007. № 48. P. 483-4833.
53. Reisch J., Dittmann S. Acetylenic chemistry. Part 24. N-vinylation of N- H acid heterocycles // J. Heterocyclic Chem. 1993. № 30. P. 379-386.
54. Ren H., Knochel P. Chemoselective benzylic C-H activations for the preparation of condensed N-heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. № 45. P. 3462.
55. Roberge D.M. An Integrated approach combining reaction engineering and design of experiments for optimizing reactions // Org. Process Res. Dev. 2004. № 8. P. 1049-1053.
56. Roberge D.M. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: is the revolution underway // Org Process Res. Dev. 2008. № 8. P. 905-910.
57. Robinson M. M., Robinson B. L. Synthesis and biological evaluation of 7-azaindole derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1955. № 77. P. 457-463.
58. Robison M. M., Robison B.L. 7-Azaindole. III. Syntheses of 7-aza analogs of some biologically significant indole derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1956. № 78. P. 1247-1253.
59. Robison M. M., Robison B.L. Butler F.P. 7-Azaindole. VI. Preparation of 5- and 6-substituted 7-azaindoles // J. Am.Chem. Soc. 1959. № 81. P. 743-750.
60. Saify Z. S., Sultana N. Role of acetylcholinesterase inhibitors and alzheimer disease // Pak. J. Sci. Ind. Res. 1994. P. 1065-1074.
61. Schirok H. Microwave-assisted flexible synthesis of 7-azaindoles // J. Org. Chem. 2006. P. 512-514.
62. Song J.J. et al. Organometallic methods for the synthesis and
functionalization of azaindoles // Song Chem. Soc. Rev. 2007. P. 1120-1131.
63. Song J.J. et al. Organometallic methods for the synthesis and
functionalization of azaindoles // Song Chem. Soc. Rev. 2007. P. 1120-1122.
64. Sonogashira K. A. et al. Convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines // Tetrahedron Lett. 1975. P. 4467-4468.
65. Spergel S. H. et al. One-pot synthesis of azaindoles via palladium- catalyzed a-heteroarylation of ketone enolates // Org. Chem. 2010. № 75. P. 5316-5319.
66. Sudhamani H. et al. Synthesis and evaluation of biological activities of new sulfonamide and carbamate derivatives of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine(7- azaindole) // Res. Chem. Intermediates. 2016. P. 2015-2026.
67. Sun H. et al. On-Water Silver(I)-Catalyzed Cycloisomerization of Acetylenic Free Amines/Amides towards 7-Azaindole/Indole/Isoquinolone Derivatives // Synthesis. 2017. № 49. P. 4845-4852.
68. Uchiyama M. For calculated open dimer-based additions of methyllithium to nitriles // Angew. Chem. Int. Ed. 2007 № 46. P. 926-930.
69. Wang K., Stringfellow S., Dong S. Synthesis and fluorescence study of 7-azaindole in DNA oligonucleotides replacing a purine base // Spectrochim. Acta Part A. 2002. № 58. P. 2595-2598.
70. Wang M., Ye C., Liu M. Synthesis and antitumor activity of 5-(5- halogenated-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-(3Z)-ylidenemethyl)-pyrrole-3- carboxamides // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015 № 25. P. 2782-2787.
71. Webb D., Jamison T.F. Continuous flow multi-step organic synthesis // Chem. Sci. 2010. № 1. P. 675-680.
72. Whelligan D.K. el al. Two-step synthesis of aza- and diazaindoles from chloroamino-N-heterocycles using ethoxyvinylborolane // Org. Chem. 2010. № 75. P. 11-15.
73. Whelligan D.K., Thomson D.W. two-step synthesis of aza- and diazaindoles from chloroamino-N-heterocycles using ethoxyvinylborolane // J. Org. Chem. 2010. № 75. P. 11-15.
74. Бекетов Б.Н. Биотехнология лекарственных средств: методическое пособие. Тюмень: Химия, 1998. 37 с.
75. Вилитек. Каталог оборудования [Электронный ресурс]. URL: https://vilitek.ru/catalogs(дата обращения: 10.12.2020).
76. Ищенко В.И. Промышленная технология лекарственных средств. Витебск: ВГМУ, 2012. 261 с.
77. Калашникова Н.А. Выпускная квалификационная работа бакалавра. ТГУ. 2019.
78. Меньшова В.П. Экономика химической промышленности: Высшая школа. 1982. С. 280-310
79. Мида. Каталог оборудования [Электронный ресурс]. URL:
https://mida.ru/catalogs/catalogs(дата обращения: 10.12.2020).
80. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. 448 с.
81. Михайличенко А.И. Основы проектирования химических производств: Академкнига. 2005. С. 256-258
82. Плановский А.Н., Николаев П.И. Процессы и аппараты химической и нефтехимической технологии: учебник для вузов. М.: Химия, 1987. 495 с.
83. Романков П.Г., Курочкина М. И. Процессы и аппараты химической промышленности: учебник для техникумов. М.: Химия, 1989. 560 с.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Каталог работ (152561)

Новости

06.01.2018 Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров

Помощь в выполнении учебных и научных работ на заказ ОФОРМИТЬ ЗАКАЗ

дальше

»» Все новости

Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Заказать диплом

Приглашаем авторов студенчесчких работ


©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.