🔍 Поиск готовых работ

🔍 Поиск работ

Синтез и разработка принципиальной технологической схемы получения азаиндолов

Работа №103719

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

химия

Объем работы93
Год сдачи2021
Стоимость4875 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
160
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Перечень сокращений и обозначений 3
Введение 4
1 Литературный обзор 8
1.1 Биологическая значимость 7-азаиндолов 8
1.2 Химические свойства 7-азаиндолов 13
1.3 Способы получения 7-азаиндолов 20
1.4 Технология производства фармацевтических препаратов 30
2 Синтетический подход к получению 7-азаиндолов 43
2.1 Молекулярный докинг 43
2.2 Синтез 7-азаиндолов 43
3 Разработка принципиальной технологической схемы производственного
процесса 47
3.1 Материальный баланс производства 47
3.2 Технологическая схема производства 60
3.3 Расчет размеров реакторов 64
4 Расчет экономической эффективности производства 70
Заключение 85
Список используемой литературы 86


Актуальность и научная значимость настоящего исследования
На сегодняшний день усилия современной медицинской химии направлены на разработку новых лекарственных средств. Разработка лекарств - это междисциплинарный, сложный, длительный и дорогостоящий процесс. Фармацевтическая промышленность сейчас тратит гораздо больше средств на исследования и разработки, но производит меньше новых соединений, чем 20 лет назад. Фармацевтической промышленности необходимо найти средства для повышения эффективности и результативности поиска и разработки лекарств.
Особый интерес представляют низкомолекулярные органические соединения, способные к ингибированию протеинкиназ. Семейство рецепторных тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является привлекательной мишенью для разработки противоопухолевых стратегий. Аберрантная передача сигналов EGFR коррелирует с прогрессированием различных злокачественных новообразований. Соединениями, способными к ингибированию протеинкиназ, являются высокоэффективные ингибиторы EGFR-киназ, применяемые в лечении хронического миелоидного лейкоза, НМРЛ и других онкологических заболеваний.
7-Азандольное ядро присутствует во многих биологически активных природных и синтетических соединениях, имеющих применение в медицинской химии благодаря своей способности связываться со многими рецепторами с превосходным сродством. Из-за широкого спектра применения азаиндольных производных, получение и функционализация 7- азаиндолов является одним из важных направлений деятельности химиков - органиков. В последние несколько десятилетий были описаны многочисленные подходы к синтезу этих производных.
Объект исследования: промышленное производство 7-азаиндолов.
Предмет исследования: двухстадийный синтез производных 7- азаиндола.
Цель: получение производных 7-азаиндола и подбор условий для их производства в мультиграммовых количествах.
Гипотеза исследования состоит в предположении возможности промышленного получения 7-азаиндолов.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
- Провести синтез производных 7-азаиндола,
- Предложить технологию получения производных 7-азаиндола,
- Провести анализ экономической эффективности предлагаемого технологического процесса получения 7-азаиндолов.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы зарубежных ученых Huang S.J, Robison M.M. и других в области исследования методов получения производных 7-азаиндола.
Методы исследования: анализ литературных источников, аналитические исследования, расчеты технологических процессов и оборудования. В работе были использованы такие методы, как высокоэффективная жидкостная хроматография и спектроскопия ядерного магнитного резонанса.
Опытно-экспериментальная база исследования: исследования проводились на экспериментальной установке с использованием ресурсов НИЛ «Функциональные-гетероциклические соединения», НИЛ «Физико-химические методы анализа» и НИЛ «Медицинская химия и низкомолекулярные ингибиторы киназ» Института химии и энергетики Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования:
- Синтез принципиально новых производных 7-азаиндола,
- Разработка принципиальной технологической схемы производства 7- азаиндолов.
Теоретическая значимость исследования заключается в анализе и систематизировании научных работ по существующим методам синтеза производных 7-азаиндола и предложении принципиальной технологической схемы производства соединений.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизированных условий синтеза производных 7-азаиндола, в синтезе новых структур 7-азаиндола и в предложении технологии серийного производства соединений в мультиграммовых количествах.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались: современными методами физико-химического анализа.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе научной литературы по теме исследования, подготовке и проведении экспериментальной части исследования, расчете и проектировании технологической части работы.
Апробация и внедрение результатов велись в течение всего исследования. Результаты исследования докладывались на следующих конференциях:
- Всероссийская студенческая научно-практическая междисциплинарная конференция «Молодежь.Наука.Общество», Тольятти, 2020,
- Научно-практическая конференция «Студенческие Дни науки в ТГУ», Тольятти, 2021.
На конференциях представлены доклады по теоретической и практической частям диссертационной работы. По результатам конференций опубликованы тезисы в сборнике конференции.
Калашникова Н.А. Разработка принципиальной технологической схемы получения азаиндолов в мультиграммовых количествах // Сборник конференции «Молодежь.Наука.Общество». 2021. С. 702-705.
На защиту выносится:
- Предложение по синтезу новых производных 7-азаиндола двухстадийным методом: основно-катализируемой конденсацией незамещенного 7-азаиндола с гидрохлоридом пиперидин-4-она, в качестве первой стадии, и ацилированием полученного на первой стадии замещенного 7-азаиндола по атому азота тетрагидропиридинового фрагмента 3- фторбензоилхлоридом в дихлорметане, в качестве второй стадии,
- Предложение по технологии производства полученных соединений.
Структура магистерской диссертации.
Работа состоит из введения, 4 разделов, заключения, списка используемой литературы (83 источника) и содержит 35 рисунков, 14 таблиц, 44 формулы. Основной текст работы изложен на 93 страницах.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

На основании проделанной работы можно сделать следующие выводы:
- В данной работе представлен синтез новых производных 7- азаиндола, состоящий из двух последовательных стадий: основно- катализируемой конденсации 7-азаиндола с пиперид-4-оном гидрохлоридом, и реакции ацилирования, полученного на первой стадии амина, 3-фторбензоилхлоридом. Выходы продуктов по первой и второй стадии составили 95% и 85%, соответственно. Чистота полученных соединений была проанализирована методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Структуры соединений подтверждены методом ЯМР спектроскопии на ядрах 1H;
- Проведен расчет материального баланса исходя из теоретических уравнений реакций и практических данных по выходу полученных соединений. Рассчитаны параметры основных реакторов производственной установки с мощностью 1 кг/день.
- Определено, что для получения 7-азаиндолов, представленными в данной работе методами, необходимы 2 реактора емкостью 10 и 50 л из боросиликатного стекла;
- Исходя из лабораторного метода проведения реакций была разработана принципиальная технологическая схема получения производных 7-азаиндола, позволяющая в дальнейшем разработать полную технологическую схему малотоннажного производства целевых соединений;
- Проведен анализ экономической эффективности производственного процесса. Расчет произведен исходя из мощности установки 1 кг готовой продукции в день. Чистая прибыль от продажи 1 кг продукции при стоимости продукта в 120% от полной себестоимости составит 50000 рублей. Из полученных данных видна выгодность и окупаемость предлагаемой технологии.



1. Abbott F. M. Trends in local production of medicines and related technology transfer // World Health Organization. 2011. P. 15-16.
2. Aharonovich S., Kapon M., Botoshanski M. Crystal structures of amidinolithiums Botoshanski // Organometallics. 2008. № 27. P. 1869-1870.
3. Alvarez M., Fernandez D., Joule J.A. Variolins and Related Alkaloids // Synthesis. 1999. P. 615-617.
4. Antonini I. et al. Synthesis of 4-amino-1-beta-D-ribofuranosyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-deazatubercidin) as a potential antitumor agent // J. Med. Chem. 1982. № 25. P. 1258-1260.
5. Barthe P. et al. Continuous multi-injection reactor for multipurpose production // Chem. Eng. Technol. 2008. № 31. P. 1146-1154.
6. Blache Y., Hichour M., Chavignon O. Application of the mercuric acetate-edetic acid oxidation method to the synthesis of 11-aza-1,2,3,4,5,6,7,12b- octahydroindolo[2,3-a]quinolizines // Heterocycles. 1997. № 45. P. 57-65.
7. Brodrick A., Wibberley D.G. 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridines. Part III. A Novel Synthetic Route from 1-Substituted 2-Aminopyrroles // J. Chem. Soc. 1975. P. 1910-1913.
8. Cacchi S. et al. Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions // J. Comb. Chem. 2005. № 7. P. 510-512.
9. Carbone A. et al. Lymphomas occurring specifically in HIV-infected patients: from pathogenesis to pathology // J. Med. Chem. 2013. № 56. P. 7060-7072.
10. Carvalho A. et al. Design of sustainable chemical processes: systematic retrofit analysis generation and evaluation of alternatives // Process Saf. Environ. Prot. 2008. № 86. P. 328-346.
11. Chen Y., Rich R.L., Gai F. Fluorescent species of 7-azaindole and 7- azatryptophan in water // J. Phys. Chem. 1993. № 97. P. 1770-1780.
12. Chou P.T., Martinez M.L., Cooper W.C. Monohydrate catalysis of excited-state double-proton transfer in 7-azaindole // J. Phys. Chem. 1992. № 96. P. 5203-5210.
13. Christensen K.M. Design and operation of a filter reactor for continuous production of a selected pharmaceutical intermediate // Chem. Eng. Sci. 2012. № 71. P. 111-117.
14. Fang Y.Q., Yuen J., Lautens M.J. A general modular method of azaindole and thienopyrrole synthesis via Pd-catalyzed tandem couplings of gem-dichloroolefins // Org. Chem. 2007. № 72. P. 5152-5160.
15. Franceschini G., Macchietto S. Model-based design of experiments for parameter precision: state of the art // Chem. Eng. Sci. 2008. № 63. P. 4846-4872.
16. Fuke K., Yoshiuchi K., Kaya K. Electronic spectra and tautomerism of hydrogen-bonded complexes of 7-azaindole in a supersonic jet // J. Phys. Chem. 1984. № 88. P. 5840-5845.
17. Galvez C., Viladoms P. Reactivity of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. I. Synthesis of 3-acetyl-7-azaindole and related compounds // J. Heterocyclic Chem. 1982. № 19. P. 665-669.
18. Gernaey K.V., Cervera-Padrell A.E., Woodley J.M. A perspective on PSE in pharmaceutical process development and innovation // Comput. Chem. Eng. 2012. № 42. P. 15-29.
19. Gernaey K.V., Gani R. A model-based systems approach to pharmaceutical product-process design and analysis // Chem. Eng. Sci. 2010 № 65. P. 5757-5769.
20. Gourdain S. et al. Development of DANDYs, New 3,5-Diaryl-7- azaindoles Demonstrating Potent DYRK1A Kinase Inhibitory Activity // J. Med. Chem. 2013. P. 1256-1261.
21. Groves M.J., Olson W.P. Steril pharmaceutical manufacturing. USA, Interpharm Press. 1991. 244 p.
22. Guillard J. et al. Synthesis and biological evaluation of 7-azaindole derivatives, synthetic cytokinin analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. № 7. P. 1934-1937.
23. Hartman R.L. et al. Deciding whether to go with the flow: evaluating the merits of flow reactors for synthesis // Angew. Chem. Int. Edit. 2011. № 50. P. 7502-7519.
24. Hartman R.L. et al. Overcoming the challenges of solid bridging and constriction during Pd-catalyzed C-N bond formation in microreactors // Org. Process Res. Dev. 2010. № 14. P. 1347-1357.
25. Henderson R.K. et al. Expanding GSK’s solvent selection guide - embedding sustainability into solvent selection starting at medicinal chemistry // Green Chem. 2011. № 13. P. 854-862.
26. Hoffmann R. W. et al. Stereoselective synthesis of alcohols. Part III.(E)- y-Alkoxyallylboronates: generation and application in intramolecular allylboration reactions // New. J. Chem. 2001. № 25. P. 102-104.
27. Hogan M. et al. Synthesis and cytotoxicity studies of new dimethylamino-functionalised and 7-azaindole-substituted anticancer agents // Helv. Chim. Acta. 2008. № 91. P. 1787-1797.
28. Hong S., Kim J., Seo H. Design, synthesis, and evaluation of 3,5- disubstituted 7-azaindoles as Trk inhibitors with anticancer and antiangiogenic activities // J. Med. Chem. 2012. № 55. P. 5337-5349.
29. Huang Z. et al. Discovery of 5-(3,4-Difluorophenyl)-3-(pyrazol-4-yl)-7- azaindole (GNF3809) for 0-cell survival in type 1 diabetes // ACS Omega. 2019. № 4. P. 3571-3581.
30. Hwang S. J., Cho S., Chang S. Synthesis of condensed pyrroloindoles via Pd-catalyzed intramolecular C-H bond functionalization of pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 2008. № 130. P. 16158-16159.
31. Hwang, S. J. Cho S., Chang S. Synthesis of Condensed Pyrroloindoles via Pd-Catalyzed Intramolecular C-H Bond Functionalization of Pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 2008. № 130. P. 16165.
32. Jimenez-Gonzalez C. et al. Key green engineering research areas for sustainable manufacturing: a perspective from pharmaceutical and fine chemicals manufacturers // Org. Process Res. Dev. 2011. № 15. P. 900-911.
33. Jimenez-Gonzalez C. et al. Using the right green yardstick: why process mass intensity is used in the pharmaceutical industry to drive more sustainable processes, Org. Process Res. Dev. 2011. №15. P. 912-917.
34. Joseph B. Synthesis and Reactivity of 7-Azaindoles // Chem. Abst. 1988. № 108. P. 2609-2615.
35. Joseph B., Merour J.Y. Synthesis and reactivity of 7-azaindoles // Curr. Org. Chem. 2001. № 5. P. 471-476.
36. Kang L., Chung B.G. Microfluidics for drug discovery and development: from target selection to product lifecycle management // Drug Discov. Today 2008. № 13. P. 1-13.
37. Kato M. Synthesis and Reactivity of 7-Azaindoles // Chem. Pharm. Bull. 1995. № 45. P. 1351-1355.
38. Kockmann N. Concept of microreactors from process development to industrial production // Chem. Eng. J. 2011. № 167. P. 718-726.
39. Kockmann N., Roberge D.M. Harsh reaction conditions in continuous- flow microreactors // Chem. Eng. Technol. 2009. № 21. P. 1682-1694.
40. Koolman H. et al. Syntheses of novel 2,3-diaryl-substituted 5-cyano-4-
azaindoles exhibiting c-Met inhibition activity // Med. Chem. Lett. 2009. №
19. P. 1879-1882.
41. Kupchevskaya I. P. Synthesis and reactivity of 7-azaindoles(1H- pyrrolo(2,3-b)pyridine) // Ukr. Khim. Zh. 1986. № 52. P. 1085-1090.
42. Lachance N., April M., Jole M.A. Synthesis of substituted 4-, 5-, 6-, and 7-azaindoles from aminopyridines via a cascade C-N cross- coupling/Heck /reaction // Synthesis. 2005. P. 2571-2577.
43. Laughlin M., Palucki M. Synthesis of azaindoles, diazaindoles, and advanced carbazole alkaloid intermediates via palladium-catalyzed reductive N- heteroannulation // Org. Lett. 2006. № 8. P. 3307-3310.
44. Leboho T.C. et al. Double Sonogashira reactions on dihalogenated aminopyridines for the assembly of an array of 7-azaindoles bearing triazole and quinoxaline substituents at C-5: Inhibitory bioactivity against Giardia // Org. Biomol. Chem. 2014. № 12. P. 307-315.
45. Lee H. Y. et al. Azaindolylsulfonamides, with a More Selective Inhibitory Effect on Histone Deacetylase 6 Activity, Exhibit Antitumor Activity in Colorectal Cancer HCT116 Cells // Med. Chem. 2014. № 57. P. 4009-4022.
46. Lohray B. B., Bhushan V., Rao B.P. Studies on non-thiazolidinedione antidiabetic agents. Discovery of novel oxyiminoacetic acid derivatives // J. Med. Chem. 1998. № 41. P. 1619-1625.
47. Mahadevan I., Rasmussen M. Synthesis of pyrrolopyridines (azaindoles) // J. Heterocyclic Chem. 1992. № 29. P. 359-361.
48. Mendiola J., Minguez J.M. Reaction of 2-bromomethylazoles and TosMIC: a domino process to azolopyrimidines. Synthesis of Core Tricycle of the variolins alkaloids // Org. Lett. 2000. № 2. P. 3253-3259.
49. Merour J.Y. Design, synthesis, and biological activity of pyridopyrimidine scaffolds as novel PI3K/mTOR dual inhibitors // Tetrahedron. 2013. № 69. P. 4767-4834.
50. Okuda S., Robison M.M. 7-Azaindole. V. Investigations of Alternative Syntheses of the Ring System // J. Am. Chem. Soc. 1959. № 81. P. 740-742.
51. Perkin Jr. W. H., Robinson J. R. Synthesis and biological evaluation of 7-azaindole // J. Chem. Soc. 1912. P. 1175-1180.
52. Pires M.J. et al. Synthesis of Substituted 4-, 5-, 6-, and 7-Azaindoles from Aminopyridines via a Cascade C-N Cross-Coupling/Heck Reaction // Tetrahedron Lett. 2007. № 48. P. 483-4833.
53. Reisch J., Dittmann S. Acetylenic chemistry. Part 24. N-vinylation of N- H acid heterocycles // J. Heterocyclic Chem. 1993. № 30. P. 379-386.
54. Ren H., Knochel P. Chemoselective benzylic C-H activations for the preparation of condensed N-heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. № 45. P. 3462.
55. Roberge D.M. An Integrated approach combining reaction engineering and design of experiments for optimizing reactions // Org. Process Res. Dev. 2004. № 8. P. 1049-1053.
56. Roberge D.M. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: is the revolution underway // Org Process Res. Dev. 2008. № 8. P. 905-910.
57. Robinson M. M., Robinson B. L. Synthesis and biological evaluation of 7-azaindole derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1955. № 77. P. 457-463.
58. Robison M. M., Robison B.L. 7-Azaindole. III. Syntheses of 7-aza analogs of some biologically significant indole derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1956. № 78. P. 1247-1253.
59. Robison M. M., Robison B.L. Butler F.P. 7-Azaindole. VI. Preparation of 5- and 6-substituted 7-azaindoles // J. Am.Chem. Soc. 1959. № 81. P. 743-750.
60. Saify Z. S., Sultana N. Role of acetylcholinesterase inhibitors and alzheimer disease // Pak. J. Sci. Ind. Res. 1994. P. 1065-1074.
61. Schirok H. Microwave-assisted flexible synthesis of 7-azaindoles // J. Org. Chem. 2006. P. 512-514.
62. Song J.J. et al. Organometallic methods for the synthesis and
functionalization of azaindoles // Song Chem. Soc. Rev. 2007. P. 1120-1131.
63. Song J.J. et al. Organometallic methods for the synthesis and
functionalization of azaindoles // Song Chem. Soc. Rev. 2007. P. 1120-1122.
64. Sonogashira K. A. et al. Convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines // Tetrahedron Lett. 1975. P. 4467-4468.
65. Spergel S. H. et al. One-pot synthesis of azaindoles via palladium- catalyzed a-heteroarylation of ketone enolates // Org. Chem. 2010. № 75. P. 5316-5319.
66. Sudhamani H. et al. Synthesis and evaluation of biological activities of new sulfonamide and carbamate derivatives of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine(7- azaindole) // Res. Chem. Intermediates. 2016. P. 2015-2026.
67. Sun H. et al. On-Water Silver(I)-Catalyzed Cycloisomerization of Acetylenic Free Amines/Amides towards 7-Azaindole/Indole/Isoquinolone Derivatives // Synthesis. 2017. № 49. P. 4845-4852.
68. Uchiyama M. For calculated open dimer-based additions of methyllithium to nitriles // Angew. Chem. Int. Ed. 2007 № 46. P. 926-930.
69. Wang K., Stringfellow S., Dong S. Synthesis and fluorescence study of 7-azaindole in DNA oligonucleotides replacing a purine base // Spectrochim. Acta Part A. 2002. № 58. P. 2595-2598.
70. Wang M., Ye C., Liu M. Synthesis and antitumor activity of 5-(5- halogenated-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-(3Z)-ylidenemethyl)-pyrrole-3- carboxamides // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015 № 25. P. 2782-2787.
71. Webb D., Jamison T.F. Continuous flow multi-step organic synthesis // Chem. Sci. 2010. № 1. P. 675-680.
72. Whelligan D.K. el al. Two-step synthesis of aza- and diazaindoles from chloroamino-N-heterocycles using ethoxyvinylborolane // Org. Chem. 2010. № 75. P. 11-15.
73. Whelligan D.K., Thomson D.W. two-step synthesis of aza- and diazaindoles from chloroamino-N-heterocycles using ethoxyvinylborolane // J. Org. Chem. 2010. № 75. P. 11-15.
74. Бекетов Б.Н. Биотехнология лекарственных средств: методическое пособие. Тюмень: Химия, 1998. 37 с.
75. Вилитек. Каталог оборудования [Электронный ресурс]. URL: https://vilitek.ru/catalogs(дата обращения: 10.12.2020).
76. Ищенко В.И. Промышленная технология лекарственных средств. Витебск: ВГМУ, 2012. 261 с.
77. Калашникова Н.А. Выпускная квалификационная работа бакалавра. ТГУ. 2019.
78. Меньшова В.П. Экономика химической промышленности: Высшая школа. 1982. С. 280-310
79. Мида. Каталог оборудования [Электронный ресурс]. URL:
https://mida.ru/catalogs/catalogs(дата обращения: 10.12.2020).
80. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. 448 с.
81. Михайличенко А.И. Основы проектирования химических производств: Академкнига. 2005. С. 256-258
82. Плановский А.Н., Николаев П.И. Процессы и аппараты химической и нефтехимической технологии: учебник для вузов. М.: Химия, 1987. 495 с.
83. Романков П.Г., Курочкина М. И. Процессы и аппараты химической промышленности: учебник для техникумов. М.: Химия, 1989. 560 с.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.