ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 18
1.1. Эпидемиологические сведения 19
1.2. Подходы к классификации 23
1.3. Факторы риска и этиология 24
1.4. Клинические признаки и подходы к диагностике 32
1.5. Подходы к терапии и вторичной профилактике 35
1.6. Варианты исходов, возможность прогнозирования 40
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
Глава 3. АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И
ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ
ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА И ТРАНЗИТОР11ЫХ
ИШЕМИЧЕСКИХ АТАК У ДЕТЕЙ 58
3.1. Эпидемиологические характеристики группы пациентов с
острыми нарушениями мозгового кровообращения 58
3.2. Семейные и перинатальные факторы риска у детей с 61
острыми нарушениями мозгового кровообращения
3.3. Клиническая картина острого нарушения мозгового
кровообращения у детей в остром периоде 69
болезни
3.4. Результаты лабораторного и инструментального
обследования детей в остром периоде болезни 83
3.5. Патогенетическая и симптоматическая терапия на этапе
стационара и острого периода заболевания 94
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО
ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ И ИХ РОДИТЕЛЕЙ 101
4.1. Количественные характеристики носительства
полиморфизмов генов протромботического и
прокоагулянтного спектра у обследованных детей 102
4.2. Качественная характеристика полиморфизмов генов
протромботического и прокоагулянтного спектра у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения 109
4.3. Способы прогнозирования острых нарушений мозгового
кровообращения на основе протромботических ген-генных 119
комбинаций
4.4. Клиническая значимость носительства полиморфизмов
генов ферментов фолатного цикла и гипергомоцистеинемии
у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения 124
4.5. Данные молекулярно-генетического обследования матерей
как факторы риска острых нарушений мозгового 138
кровообращения ишемического типа у детей
Глава 5. ИСХОДЫ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У ДЕТЕЙ, КЛИНИКО- 145
ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА
5.1. Оценка состояния детей в восстановительном периоде и
периоде остаточных явлений 145
5.2. Исходы острых нарушений мозгового кровообращения у
детей и определение патогенетических вариантов болезни 154
5.3. Подходы к прогнозированию формирования инвалидности у
детей с ишемическим инсультом 170
5.3.1. Прогнозирование стойкого неврологического дефицита у
детей после перенесенного ишемического инсульта 170
5.3.2. Клинико-инструментальные предикторы формирования
эпилепсии у детей, перенесших ишемический инсульт 180
5.4. Подходы к назначению вторичной профилактики и оценка
ее эффективности у детей с острыми нарушениями 186
мозгового кровообращения ишемического типа
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 194
ВЫВОДЫ 219
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 221
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 223
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 227

Купить

В современной медицинской науке все большее значение приобретают заболевания, относящиеся к мультифакторной патологии, которые вносят весомый вклад в структуру заболеваемости, нетрудоспособности и смертности населения. Именно сочетание генетической
предрасположенности и меняющихся средовых влияний обуславливает возможность реализации мультифакторной патологии в отдельные периоды жизни, а также нередко влияет на течение заболевания и его исход. Верификация модифицируемых и немодифицируемых факторов риска мультифакторной патологии составляет основу стратегии оказания помощи, разработки мер первичной и вторичной профилактики, а также управления медико-статистическими показателями в большинстве стран мира.
Особое место в структуре мультифакторной патологии занимает острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Однако ОНМК в детском возрасте остается мало изученной проблемой, несмотря на высокий риск летального исхода, формирование значимого неврологического дефицита и значительную склонность к рецидивирующему течению [Launthier S., 2000; Se'bire G., 2005; Tham E.H., 2009; Beslow L.A., 2010].
Из года в год растет число публикаций на эту тему за рубежом, впервые за последние три года в программе European Stroke Organization Congress появились образовательные семинары и тематические секции (Ницца, 2014; Глазго, 2015; Барселона, 2016). В то же время, практические руководства, аккумулирующие результаты научных исследований и позволяющие принимать клинические решения, практически отсутствуют или обновляются крайне редко. В настоящее время специалисты американского континента ориентируются на Management 2008 года, Европы - на Guideline 2011 года, где информация часто базируется на результатах обследования небольших групп пациентов, рекомендации не поднимаются выше IIb уровня доказательности в связи с немногочисленностью наблюдений и разнородностью групп, доступных для обзора и обобщения.
В странах, где нет «инсультного» педиатрического опинион-лидера (opinion leader), врачи-неврологи, как правило, механически переносят подходы к диагностике, терапии и профилактике инсультов у взрослых в детскую и подростковую практику либо выбирают тактику сопровождения в соответствие со своей информированностью.
Отсутствие единых, стандартизованных международных рекомендаций или руководств ведет к ограничению выбора тактики лечения и профилактики пациентов с ОНМК у детей. Низкая осведомленность неврологов педиатрического профиля о проблеме ишемических инсультов (ИИ) и транзиторных ишемических атак (ТИА) нередко приводит к трудностям в диагностике и неадекватной терапии у пациентов детского возраста, а, следовательно, - к несвоевременной и недостаточной оказанной помощи [Зыков В.П., 2008; Kirkham F., 2011; Mallick A.A., 2014].
Группы специалистов в отдельных исследованиях пытались выделить в качестве первопричины инсультов и ТИА инфекционные болезни, изменение состояния сосудистой стенки, тромбофилию, врожденные пороки сердца, болезни обмена и т.д. [Kenet G., 2010; Fullerton H.J., 2011; Golomb M.R., 2012; Rodan L., 2012; Bernard T.J., 2012]. Однако все проведенные исследования были сосредоточены на уточнении роли отдельных состояний в качестве факторов риска и определялись специализацией исследовательской группы (инфекционисты, ревматологи, генетики и т.д.). Малочисленность оцениваемой выборки детей в этих исследованиях, фокусировка в сборе данных на определенной когорте (младенцы, подростки и т.д.) приводили к невозможности транслирования полученных результатов на все возрастные периоды детства.
Вопрос о генетической прокоагулянтной и/или протромботической предрасположенности к ОНМК ишемического типа у детей остается актуальным и далеким от разрешения [Zenz W., 1998; Kirkham F.J., 2003; Miller Steven P., 2002; Young G., 2008; Kenet G., 2010]. Есть основания полагать, что степень риска при носительстве протромботических и прокоагулянтных полиморфизмов у детей и взрослых различается в соответствии с возрастом, этнической, географической принадлежностью и т.д. [Nowak-Göttl U., 2001 и 2004; Liu Y., 2002; De Marco P., 2002; Zak I., 2009; Момот А.П., 2010; Евтушенко С.К., 2011]. В настоящее время в научном сообществе сформировано понимание роли генных сетей в этиологии многофакторных заболеваний, в том числе и инсульта, однако ассоциации различных полиморфизмов генов-кандидатов ОНМК у детей и в молодом возрасте системно не изучены. Выявление генов - кандидатов, объединение их в генные сети, имеющие высокую прогностическую ценность, остается одной из приоритетных задач для исследователей этой проблемы. Трактовка механизмов фенотипической реализации отдельных полиморфных генов, генных сетей трудна, поскольку не всегда имеет прямые клинические, биохимические и гемостазиологические маркеры.
За последние 10 лет было проведено несколько попыток обобщения данных относительно причин, факторов риска, патогенетических вариантов и периодов течения болезни, однако это не привело к созданию общепризнанной классификации ОНМК у детей. В настоящее время ряд специалистов предлагают выделять патогенетические типы ишемического инсульта: тромботический (и/или гемореологический), эмболический,
гемодинамический и метаболический [Роач Е.С., 2008; Testai F.D., 2010; Vastagh I., 2011; Goodfellow J.A., 2012; Bernard T.J., 2012]. Общепризнанным является деление инсульта на фетальный, предположительно перинатальный (presumed perinatal stroke) и детский [Kirton A., 2008; AHA/ASA 2008; Govaert P., 2009; Kirkham F., 2011; Roach E., 2012].
В отечественном научном сообществе так и не сложилось единого мнения, могут ли перивентрикулярная ишемия, внутрижелудочковые и субарахноидальные кровоизлияния в качестве морфологического субстрата перинатального поражения центральной нервной системы у младенцев считаться эквивалентами ишемических или геморрагических типов ОНМК [Рогаткин С.О., 2007; Амос Е.Г., 2010; Потехина Е.С., 2016].
Дебют симптоматики ОНМК с судорог, преобладание общемозговых симптомов в острый период болезни, нередко в сочетании с лихорадкой и невозможностью описать имеющие субъективные симптомы (гемианопсию, парестезии, нарастающую слабость в конечностях и пр.) в совокупности с низкой «инсультной» настороженностью врачей ургентного профиля приводят к отсроченной нейровизуализации и затрудняют своевременную идентификацию ОНМК у детей [Gabis L.V., 2002; Zimmer J.A., 2007;
McGlennan C., 2008; Chadehumbe M.A., 2009; Bibi S., 2011; Евтушенко С.К. 2011; Смульска Н.Е., 2013].
Таким образом, единого алгоритма диагностики и дифференциальной диагностики ОНМК в детском возрасте не существует, вариативность и многочисленность причин ИИ и ТИА в комплексе со спецификой клинических симптомов в дебюте заболевания значительно затрудняют диагностический поиск. В тоже время, своевременное распознавание инсульта или ТИА, установление комплекса факторов риска и патогенетического типа ОНМК необходимы, они определяют направление медикаментозной коррекции, систему мер профилактики и прогноз болезни.
В отличие от «золотого стандарта» оказания помощи в типичном для ИИ возраста, технология тромболизиса у детей остается под международным «вето» и разрешена только в рамках клинических исследований [Ng J., 2011; Amlie-Lefond C., 2009 и 2015; Kirkham F., 2004 и 2011; AHA/ASA, 2008]. В отношении антикоагулянтов исследователи сходятся во мнении, что нефракционированные или низкомолекулярные гепарины могут быть рекомендованы всем пациентам педиатрического профиля с ИИ в течение недели, пока устанавливается причина инсульта [Class II, Level of Evidence С) (Dix D., 2000; Burak C.R., 2003; AHA/ASA, 2008; American College of Chest Physicians, 2008; Ciccone S., 2011]. Однако на территории РФ эта установка не имеет применения, утвержденного «детского» протокола или стандарта не существует. Препараты нейрометаболической, нейротрофической и антиоксидантной направленности многие десятилетия эмпирически применяются практическими врачами при лечении ОНМК у детей на территории России и стран СНГ, однако доказательной базы для их системного применения недостаточно. В то же время, ситуация с вторичной профилактикой тромботических событий у детей остается практически нерешенной, в том числе вследствие запрета на применение антиагрегантов и антикоагулянтов в этом возрасте [Регистр Лекарственных Средств, 2016]. При этом уровень рецидивирования тромботических событий у детей достигает 42%, в том числе в связи с низкой распознаваемостью ОНМК и недостаточно полной верификацией факторов риска [Kirkham F.J., 2002; Ganesan V., 2003 и 2006; Fullerton H.J., 2007; Rodan L., 2012]. Мнение ведущих специалистов, занимающихся проблемой ИИ, единодушно: всем пациентам с ИИ или транзиторной ишемической атакой и дебютом в детском и молодом возрасте следует назначать дезагреганты для вторичной профилактики инсульта [Strater R., 2001 и 2002; Nowak-Gottl U., 2003; AHA/ASA, 2008; American College of Chest Physicians, 2008; Ng J., 2011; Kirkham F., 2011; Roach E., 2012; Chabrier S., 2013]. В то же время, продолжительность их применения, контроль эффективности и безопасности на этом этапе, обоснованность смены и отмены препаратов остаются предметом дискуссий и научного поиска.
Данные по течению восстановительного периода инсультов в детском возрасте и вариантах исходов в мировой литературе представлены в малочисленных публикациях, практически не используется проспективный или лонгитюдный подходы к наблюдению за пациентами, группы динамического наблюдения, как правило, малочисленны (20-40 человек). Известно, что в отдаленном периоде ОНМК примерно половина детей формирует симптоматическую эпилепсию, стойкий неврологический дефицит - 61-76% пациентов, а полная компенсация утраченных функций наступает только у 6-27% больных [Ganesan V., 2000; Steinlin M., 2004; Gout A., 2005; Lee J.C., 2009; Roach E.S., 2012; Hsu C.J., 2014]. Изучены некоторые предикторы неблагоприятного прогноза исхода болезни: количество факторов риска, приведших к болезни, повторяющиеся судороги в остром периоде болезни, повреждение более 10% мозговой ткани, двусторонняя локализация инфаркта [De Schryver E.L., 2000; Delsing B.J., 2001; Kirton A., 2008; Tham E.H., 2009], однако достоверных и ранних предикторов исходов ОНМК у детей не представлены в доступной литературе.
Таким образом, актуальность темы исследования обусловлена разрозненностью эпидемиологических, клинических и лабораторно-инструментальных данных о течении и исходах ОНМК ишемического типа у детей; несвоевременностью оценки факторов риска, патогенетических механизмов ИИ и ТИА в детском возрасте; неустановленной ролью прокоагулянтных и протромботических полиморфизмов генов в качестве доказательных и ранних предикторов дебюта и исходов перенесенного ОНМК ишемического типа и, наконец, недостаточно отработанными методами терапевтической тактики острого периода и этапа динамического наблюдения детей. Все вышеперечисленное и послужило основанием для выполнения настоящего диссертационного исследования.
Цель исследования - представить комплексную характеристику течения ОНМК ишемического типа у детей с разработкой патогенетической модели заболевания, прогностических критериев формирования исходов и персонализированного подхода к назначению лечебно-профилактических мероприятий с учетом вариантов носительства полиморфизмов генов прокоагулянтного и протромботического спектра.

Купить