Помощь студентам в учебе
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИРРОЛОБЕНЗОКСАЗИНТРИОНОВ с 1,3-NH,SH- И 1,3-NH,NH-БИНУКЛЕОФИЛАМИ
|
Актуальность темы. Потребность человечества в новых антибактериальных агентах возросла в последние годы в связи с появлением новых штаммов патогенных микроорганизмов, развитием их резистентности и возрастанием опасности возникновения “супербактерий”, устойчивых ко всем известным антибиотикам. Наиболее эффективной стратегией создания антибактериальных агентов является поиск среди метаболитов живых организмов. Метод имеет существенные недостатки: сложность выделения индивидуальных соединений, экономическая нерентабельность или сложность их синтеза и многие другие. Перспективным является подход, основанный на поиске антибактериальных веществ среди синтетических продуктов, близких по структуре к природных метаболитам, обладающим антимикробным действием.
3-Гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-оны представляют интерес для исследователей в связи с обнаружением в природе веществ, содержащих этот остов, и проявляющих выраженную биологическую активность. Среди них леополиевая кислота, выделенная из ризосферы растения Juniperus excels, проявляющая противогрибковую и антибактериальную активности, и клаузенамид, выделенный из листьев вампи (Clausena lansium)и проявляющий гепатопротекторную и ноотропную активности.
5-Ацилзамещенные моноциклические Ш-пиррол-2,3-дионы и гетарено^пиррол^З-дионы реагируют с 1,3-бинуклеофилами по схеме последовательного присоединения нуклеофильных центров к атому углерода в положении 5 и карбонильной группе ацильного заместителя в положении 5 пирролдиона. В результате этого взаимодействия образуется спиро-бис- гетероциклическая система, образованная 3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-оном, связанным с пятичленным гетероциклом через спироузел в положении 4. Варьируя строение 1,3-бинуклеофила, можно «надстраивать» к З-гидрокси-1 Н- пиррол-2(5Н)-ону разнообразные гетероциклы через спироузел.
Степень разработанности темы исследования. Большинство ранее проведенных исследований посвящено изучению взаимодействия 3- ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов лишь с некоторыми 1,3- АНДН-бинуклеофилами (1,3-дифенилгуанидином, незамещенными
тиомочевиной и мочевиной).
Цель работы: установление закономерностей взаимодействия 3- ацилпирроло [2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3-бинуклеофильными АН,АН- и 5Н,АН-реагентами.
Задачи исследования:
• Синтез 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (ПБТ).
• Исследование взаимодействия ПБТ с тиоамидами, тиомочевинами и их
кислородными аналогами, 1,3-дифенилгуанидином, тиокарбогидразидом.
• Изучение антибактериальной активности продуктов синтеза.
Научная новизна:
• Найдено, что 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с 1,3-АН,АН- и 1,3-5Н,АН-бинуклеофильными реагентами (тиобензамид, Л-ацетилтиомочевина, моно- и Л,А-дизамещенные мочевины, Х,Х'-дифенилгуанидин) путём последовательного присоединения нуклеофильных центров бинуклеофила к атомам С3а и С4 с раскрытием бензоксазинонового цикла и образованием соответствующих спиро-гетероциклических систем.
• Показано, что направление реакции ПБТ с полидентными бинуклеофилами (тиомочевинами, тиоацетамидом) зависит от природы нуклеофильных центров реагентов, наличия заместителей у этих центров, а также от температуры проведения реакции.
• Обнаружена двойственная реакционная способность тиомочевин, реагирующих как 8Н,ЛН- и как АН,АН-бинуклеофилы. Подобраны условия реализации того или иного направления реакции.
• Впервые исследованы реакции 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-
1,2,4-трионов с тиоацетамидами. Обнаружена двойственная реакционная способность тиоамидов, реагирующих как 8Н,ЛН- и как СН,ЛН- бинуклеофилы. Подобраны условия реализации того или иного направления реакции.
• Найдено, что 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с тиокарбогидразидом с образованием 4-амино-1,2,4- триазинов.
Теоретическая значимость: установлены закономерности взаимодействия 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с ЛН,ЛН-, 8Н,ЛН- и СН,ЛН- 1,3-бинуклеофилами. Выявлены факторы влияния пространственных и электронных особенностей строения реагентов и условий проведения на регионаправленность реакций.
Практическая значимость:
Разработаны новые методы синтеза спиро[пиррол-2,4'-имидазолов], спиро[пиррол-3,2'-пирролов], спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], содержащих функциональные ароильные и алкоксикарбонильные группы, ранее неописанных пирроло[3,2-с]пиридинов (5-азаизатинов), новые подходы к построению гетероциклической системы пиразоло[1,5-^][1,2,4]триазина. Обнаружена термическая перегруппировка спиро[пиррол-2,5'-тиазолов] в спиро[имидазол-4,2'-пирролы] или спиро[пиррол-3,2'-пирролы].
Предлагаемые методы могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди полученных продуктов обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую и противомикробную активность.
Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований использован широкий набор классических методов органической химии. Структуры синтезированных соединений доказана с применением современных методов установления структуры и состава: спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ультра-высокоэффективной жидкостной хромато-масс спектрометрии, элементного, а также рентгеноструктурного анализа. Контроль и оптимизация условий протекания реакций выполнены методами спектроскопии ЯМР 1Н, ультра-ВЭЖХ-МС и тонкослойной хроматографии.
На защиту выносятся:
• Общие закономерности и специфические особенности взаимодействия 3-
ацилпирроло [2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиомочевинами, мочевинами, 1,3-дифенилгуанидином, тиоамидами, тиокарбогидразидом.
• Разработка новых методов построения гетероциклических систем спиро [имидазол-4,2'-пирролов], спиро [пиррол-3,2'-пирролов], спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], конденсированных систем 1,2,4-триазина, пиразоло [1,5-<Д[1,2,4]триазинов, пирроло [3,2-с]пиридинов.
• Анализ строения синтезированных рядов соединений с использованием
современных физико-химических методов.
Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных соединений подтверждается современными физико-химическими методами.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в систематизации литературных данных, планировании эксперимента, анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 9 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ, 5 тезисов и материалов докладов международных и российских конференций, получено 4 патента РФ на изобретения.
Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийском форуме «Наука будущего - наука молодых» (Казань, 2016), Домбайском Кластере конференций по органической химии Домбай-2016 (Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016), III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM-2019) (Екатеринбург, 2019), V Международной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2019), Всероссийской научной конференции с международным участием «Органическая химия для агропрома и медицины» (Пермь, ПГНИУ, 2020).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 171 страница машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, заключения, содержит 18 рисунков. Список литературы включает 87 работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.х.н. Дмитриеву М.В. за проведение рентгеноструктурных исследований, Галееву А.Р. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР, к.х.н. Храмцовой Е.Е. за помощь в проведении исследований соединений методом ВЭЖХ-МС, Шавриной Т.В. за выполнение ИК спектроскопических исследований, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. (все ПГНИУ, г. Пермь), Баландиной С.Ю. и Дробковой В.А. (НИЛ «Бактерицид», г. Пермь) за проведение исследования биологической активности синтезированных соединений.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект № FSNF- 2020-0008, проект №4.6774.2017/8.9, проект № 4.5894.2017/7.8, проект № 965), РФФИ (гранты 19-33-90210, 20-43-596008) и Правительства Пермского края.
3-Гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-оны представляют интерес для исследователей в связи с обнаружением в природе веществ, содержащих этот остов, и проявляющих выраженную биологическую активность. Среди них леополиевая кислота, выделенная из ризосферы растения Juniperus excels, проявляющая противогрибковую и антибактериальную активности, и клаузенамид, выделенный из листьев вампи (Clausena lansium)и проявляющий гепатопротекторную и ноотропную активности.
5-Ацилзамещенные моноциклические Ш-пиррол-2,3-дионы и гетарено^пиррол^З-дионы реагируют с 1,3-бинуклеофилами по схеме последовательного присоединения нуклеофильных центров к атому углерода в положении 5 и карбонильной группе ацильного заместителя в положении 5 пирролдиона. В результате этого взаимодействия образуется спиро-бис- гетероциклическая система, образованная 3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-оном, связанным с пятичленным гетероциклом через спироузел в положении 4. Варьируя строение 1,3-бинуклеофила, можно «надстраивать» к З-гидрокси-1 Н- пиррол-2(5Н)-ону разнообразные гетероциклы через спироузел.
Степень разработанности темы исследования. Большинство ранее проведенных исследований посвящено изучению взаимодействия 3- ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов лишь с некоторыми 1,3- АНДН-бинуклеофилами (1,3-дифенилгуанидином, незамещенными
тиомочевиной и мочевиной).
Цель работы: установление закономерностей взаимодействия 3- ацилпирроло [2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,3-бинуклеофильными АН,АН- и 5Н,АН-реагентами.
Задачи исследования:
• Синтез 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (ПБТ).
• Исследование взаимодействия ПБТ с тиоамидами, тиомочевинами и их
кислородными аналогами, 1,3-дифенилгуанидином, тиокарбогидразидом.
• Изучение антибактериальной активности продуктов синтеза.
Научная новизна:
• Найдено, что 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с 1,3-АН,АН- и 1,3-5Н,АН-бинуклеофильными реагентами (тиобензамид, Л-ацетилтиомочевина, моно- и Л,А-дизамещенные мочевины, Х,Х'-дифенилгуанидин) путём последовательного присоединения нуклеофильных центров бинуклеофила к атомам С3а и С4 с раскрытием бензоксазинонового цикла и образованием соответствующих спиро-гетероциклических систем.
• Показано, что направление реакции ПБТ с полидентными бинуклеофилами (тиомочевинами, тиоацетамидом) зависит от природы нуклеофильных центров реагентов, наличия заместителей у этих центров, а также от температуры проведения реакции.
• Обнаружена двойственная реакционная способность тиомочевин, реагирующих как 8Н,ЛН- и как АН,АН-бинуклеофилы. Подобраны условия реализации того или иного направления реакции.
• Впервые исследованы реакции 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-
1,2,4-трионов с тиоацетамидами. Обнаружена двойственная реакционная способность тиоамидов, реагирующих как 8Н,ЛН- и как СН,ЛН- бинуклеофилы. Подобраны условия реализации того или иного направления реакции.
• Найдено, что 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с тиокарбогидразидом с образованием 4-амино-1,2,4- триазинов.
Теоретическая значимость: установлены закономерности взаимодействия 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с ЛН,ЛН-, 8Н,ЛН- и СН,ЛН- 1,3-бинуклеофилами. Выявлены факторы влияния пространственных и электронных особенностей строения реагентов и условий проведения на регионаправленность реакций.
Практическая значимость:
Разработаны новые методы синтеза спиро[пиррол-2,4'-имидазолов], спиро[пиррол-3,2'-пирролов], спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], содержащих функциональные ароильные и алкоксикарбонильные группы, ранее неописанных пирроло[3,2-с]пиридинов (5-азаизатинов), новые подходы к построению гетероциклической системы пиразоло[1,5-^][1,2,4]триазина. Обнаружена термическая перегруппировка спиро[пиррол-2,5'-тиазолов] в спиро[имидазол-4,2'-пирролы] или спиро[пиррол-3,2'-пирролы].
Предлагаемые методы могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди полученных продуктов обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую и противомикробную активность.
Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований использован широкий набор классических методов органической химии. Структуры синтезированных соединений доказана с применением современных методов установления структуры и состава: спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ультра-высокоэффективной жидкостной хромато-масс спектрометрии, элементного, а также рентгеноструктурного анализа. Контроль и оптимизация условий протекания реакций выполнены методами спектроскопии ЯМР 1Н, ультра-ВЭЖХ-МС и тонкослойной хроматографии.
На защиту выносятся:
• Общие закономерности и специфические особенности взаимодействия 3-
ацилпирроло [2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиомочевинами, мочевинами, 1,3-дифенилгуанидином, тиоамидами, тиокарбогидразидом.
• Разработка новых методов построения гетероциклических систем спиро [имидазол-4,2'-пирролов], спиро [пиррол-3,2'-пирролов], спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], конденсированных систем 1,2,4-триазина, пиразоло [1,5-<Д[1,2,4]триазинов, пирроло [3,2-с]пиридинов.
• Анализ строения синтезированных рядов соединений с использованием
современных физико-химических методов.
Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных соединений подтверждается современными физико-химическими методами.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в систематизации литературных данных, планировании эксперимента, анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 9 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ, 5 тезисов и материалов докладов международных и российских конференций, получено 4 патента РФ на изобретения.
Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийском форуме «Наука будущего - наука молодых» (Казань, 2016), Домбайском Кластере конференций по органической химии Домбай-2016 (Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016), III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM-2019) (Екатеринбург, 2019), V Международной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2019), Всероссийской научной конференции с международным участием «Органическая химия для агропрома и медицины» (Пермь, ПГНИУ, 2020).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 171 страница машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, заключения, содержит 18 рисунков. Список литературы включает 87 работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.х.н. Дмитриеву М.В. за проведение рентгеноструктурных исследований, Галееву А.Р. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР, к.х.н. Храмцовой Е.Е. за помощь в проведении исследований соединений методом ВЭЖХ-МС, Шавриной Т.В. за выполнение ИК спектроскопических исследований, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. (все ПГНИУ, г. Пермь), Баландиной С.Ю. и Дробковой В.А. (НИЛ «Бактерицид», г. Пермь) за проведение исследования биологической активности синтезированных соединений.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект № FSNF- 2020-0008, проект №4.6774.2017/8.9, проект № 4.5894.2017/7.8, проект № 965), РФФИ (гранты 19-33-90210, 20-43-596008) и Правительства Пермского края.
Обобщая результаты проведенных исследований, установлено следующее:
1. Разработаны новые методы построения труднодоступных гетероциклических систем спиро[имидазол-4,2'-пирролов], спиро[пиррол- 3,2'-пирролов], спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], конденсированных систем 1.2.4-триазина, пиразоло [1,5-<Т][1,2,4]триазинов, пирроло [3,2-с]пиридинов.
2. Показано, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с У,У-бинуклеофилами (мочевинами и дифенилгуанидином) по схеме последовательного присоединения аминогрупп реагентов к атомам С3а и С4 пирролдионов с раскрытием оксазинонового цикла по связи С4-О5 и образованием спиро[пиррол-2,4'-имидазолов].
3. Установлено, что взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-
1.2.4-трионов с тиобензамидом и ацетилтиомочевиной происходит по схеме последовательного присоединения групп 8Н и ПЛ тиолимидной формы тиобензамида к атомам С3а и С4 пирролдионов с раскрытием оксазинонового цикла по связи С4-О5 и образованию спиро[пиррол-2,5'-тиазолов].
4. 3-Ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействуют с
тиоацетамидом с образованием спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], спиро[пиррол- 3,2'-пирролов], а также труднодоступного класса органических соединений - пирроло [3,2-с]пиридина (5-азаизатина). Оптимизированы условия образования всех перечисленных гетероциклических систем.
5. 3-Ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействует с тиомочевинами с образованием спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], перегруппировывающихся при нагревании в спиро[пиррол-2,4'-имидазолы]. Разработан однореакторный способ синтеза спиро[пиррол-2,4'-имидазолов].
6. Найдено, что 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с тиокарбогидразидом с образованием 4-амино-1,2,4-триазинов. Усовершенствован способ синтеза 4-амино-1,2,4-триазинов из метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот или этилового эфира щавелевоуксусной кислоты и тиокарбогидразида. Разработан способ синтеза пиразоло[1,5-^][1,2,4]триазинов из тиокарбогидразида и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений.
1. Разработаны новые методы построения труднодоступных гетероциклических систем спиро[имидазол-4,2'-пирролов], спиро[пиррол- 3,2'-пирролов], спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], конденсированных систем 1.2.4-триазина, пиразоло [1,5-<Т][1,2,4]триазинов, пирроло [3,2-с]пиридинов.
2. Показано, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с У,У-бинуклеофилами (мочевинами и дифенилгуанидином) по схеме последовательного присоединения аминогрупп реагентов к атомам С3а и С4 пирролдионов с раскрытием оксазинонового цикла по связи С4-О5 и образованием спиро[пиррол-2,4'-имидазолов].
3. Установлено, что взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-
1.2.4-трионов с тиобензамидом и ацетилтиомочевиной происходит по схеме последовательного присоединения групп 8Н и ПЛ тиолимидной формы тиобензамида к атомам С3а и С4 пирролдионов с раскрытием оксазинонового цикла по связи С4-О5 и образованию спиро[пиррол-2,5'-тиазолов].
4. 3-Ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействуют с
тиоацетамидом с образованием спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], спиро[пиррол- 3,2'-пирролов], а также труднодоступного класса органических соединений - пирроло [3,2-с]пиридина (5-азаизатина). Оптимизированы условия образования всех перечисленных гетероциклических систем.
5. 3-Ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействует с тиомочевинами с образованием спиро[пиррол-2,5'-тиазолов], перегруппировывающихся при нагревании в спиро[пиррол-2,4'-имидазолы]. Разработан однореакторный способ синтеза спиро[пиррол-2,4'-имидазолов].
6. Найдено, что 3-ацилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы реагируют с тиокарбогидразидом с образованием 4-амино-1,2,4-триазинов. Усовершенствован способ синтеза 4-амино-1,2,4-триазинов из метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот или этилового эфира щавелевоуксусной кислоты и тиокарбогидразида. Разработан способ синтеза пиразоло[1,5-^][1,2,4]триазинов из тиокарбогидразида и 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений.