ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДИСТРЕССА И
ОБОСНОВАНИЕ ПОИСКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ (ТЕОРЕТИКО-
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
Актуальность темы исследования. Проблема лечения сердечно-сосудистых заболеваний не только не теряет, но приобретает всё большую актуальность, поскольку является причиной 12,8% всех смертей в популяции [Widimsky P., 2012]. Особое место среди сердечно-сосудистых заболеваний занимает инфаркт миокарда (ИМ), поскольку общая смертность от ИМ, практически не изменившаяся за последние 30 лет, достигает 50% в течение одного месяца [Белоусов Д.Ю., Медников О.И., 2003; Widimsky P., 2012].
Но если в странах Европы, Северной Америки, Японии с начала 70-х годов зарегистрирована устойчивая тенденция к снижению летальности от инфаркта миокарда, то в России выявляется тренд к росту смертности от инфаркта миокарда, особенно у женщин. Так, с 2000 по 2009 гг. у женщин этот показатель возрос с 34,9 до 41,1 на 100 000 популяции, а у мужчин - с 52,3 до 55,9 на 100000 [Концевая А.В. и др., 2011]. В первую очередь, это обусловлено разницей в частоте использования интервенционных вмешательств. Так, если в США частота выполнения реваскуляризации при остром коронарном синдроме (ОКС) еще в 2001 г. составляла 51 % [Frangogiannis N.G., 2008], то в России доля вмешательств, выполняемых при ОКС, в среднем не превышает одной трети всех интервенционных вмешательств [Концевая А.В. и др., 2011].
Тем не менее, согласно данным популяционных исследований внутрибольничная смертность от ИМ варьирует от 6 до 14 %, а после выписки из стационара достигает 7,1 % в течение первого года, 13,6 % в течение 5 лет и 23,8 % в 10-ти летнем периоде выживания [Costa F.M., et al., 2012].
Одной из причин недостаточной эффективности лечения ИМ, по мнению S.H. Rezkalla и R.A. Kloner, 2002, является то, что большинство стратегий направлено на ликвидацию окклюзий эпикардиальных коронарных артерий, но даже после купирования окклюзий приток крови к ишемической ткани может оставаться затруднённым из-за сохранения или появления феномена no-reflow, под которым понимается нарушение микроциркуляции в капиллярах и артериолах [Kloner R.A. et al., 2018]. При этом развитие синдрома no-reflow является независимым предиктором смерти; у пациентов с синдромом no-reflow достоверно чаще возникает застойная сердечная недостаточность и злокачественные аритмии [Morishima I., et al., 2000]. В свою очередь, использование для лечения синдрома no-reflow классических препаратов, применяемых при лечении ИБС, либо неэффективно, как в случае применения нитратов, либо приводит только к улучшению, но не нормализации проходимости микрососудов, как в случае внутрикоронарного введения антагонистов кальция или аденозина, либо сказывается только на снижении острой (30-дневной) фазы смерти и рецидивировании ИМ, но может вызывать тяжёлые кровотечения, как в случае применения ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb / IIIa [Morishima I., et al., 2000]. Именно поэтому S.H. Rezkalla и R.A. Kloner (2002, 2018), проанализировав значимость и низкую эффективно лечения феномена no-reflow, высказали мнение о том, что если предыдущие 2 десятилетия были десятилетиями реперфузии крупных эпикардиальных артерий, то первые десятилетия нового тысячелетия будут десятилетиями микроциркуляторного кровотока [Rezkalla S.H., Kloner R.A., 2002; Kloner R.A. et al., 2018].
1. Биологически активные соединения группы 1,3,4-тиадиазинов обладают выраженным мультитаргетным действием; спектр аффинности соединения в отношении 14 релевантных белков-мишеней тождественен спектру аффинности сульпирида, аффинитет превышает аффинитет сульпирида в отношении пяти мишеней: дофаминового транспортера, a-адренорецептора A1, норадреналинового транспортера, ГАМК транспортера 1 и киназы JAK3.
2. Биологические активные соединения группы замещённых 1,3,4- тиадиазинов уменьшают выраженность дистресса в экспериментальной модели нервно-мышечного напряжения in vivo, что проявляется снижением уровня стрессорной гипергликемии, предотвращением угнетения лимфопоэза в ткани тимуса и появления структурных изменений в корковом слое надпочечников, увеличением средней площади панкреатических островков и плотности распределения инсулинпродуцирующих клеток в 1мм2 панкреатического островка.
3. Биологически активные соединения группы замещённых 1,3,4- тиадиазинов оказывают выраженное изменение патоморфологических характеристик в экспериментальной модели инфаркта миокарда in vivo, проявляющееся в виде снижения его размеров (формировании только субэпикардиального инфаркта), изменения клеточной реакции в зоне повреждения, характеризующейся снижением содержания нейтрофилов и увеличению макрофагально-лимфоцитарной инфильтрации, и ускорения темпов репарации.
4. Биологически активные соединения группы замещённых 1,3,4- тиадиазинов в экспериментальной модели инфаркта миокарда in vivo уменьшают степень некротизации кардиомиоцитов по данным определения тканеспецифичных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ1,2 и КФК МВ) и предотвращают рецидивирование инфаркта миокарда, что подтверждается низким уровнем ЛДГ 1,2 и КФК МВ как в плазме, так и в гомогенате миокарда на седьмые сутки эксперимента.
5. Биологически активные соединения группы замещённых 1,3,4- тиадиазинов в экспериментальной модели инфаркта миокарда in vivo снижают уровни IL-1, IL-6, TNF-a и IL-10, предотвращая развитие системного воспаления.
6. Биологически активные соединения группы замещённых 1,3,4- тиадиазинов в экспериментальной модели инфаркта миокарда in vivo увеличивают активность апоптоза кардиомиоцитов, предотвращая некротическую гибель клеток.
7. Выраженная CHRM1, SERT, NET и В1/В2-ингибирующая активность, характерная для биологически активных соединений группы замещённых 1,3,4- тиадиазинов, обуславливает кардиопротективный эффект в экспериментальной модели инфаркта миокарда in vivo за счет снижения выраженности стрессорной реакции, вызываемой патологическим процессом.
