Актуальность темы. Выяснение молекулярно-клеточных механизмов возбуждения и сокращения сердечной мышцы является основой для понимания её функционирования в норме и при патологии. Современные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что возникновение ряда хронических заболеваний сердца (например, аритмии или сердечной недостаточности) связано с нарушениями во внутриклеточной динамике кальция. Важнейшим процессом, регулирующим динамику кальция в клетках, является процесс высвобождения кальция из внутриклеточных хранилищ через кальций- высвобождающие (рианодиновые, RyR) каналы (Bers D.M. ExcitationContraction Coupling and Cardiac Contractile Force). Молекулярно-клеточные механизмы процесса высвобождения кальция уже более двадцати лет изучаются экспериментально и при помощи математического моделирования, но до сих пор остаются невыясненными (Soeller et al. // Prog Biophys Mol Biol, 2004).
Традиционно функционирование рианодиновых каналов описывается при помощи марковских цепей с предопределенным количеством состояний. При этом вероятности переходов между состояниями цепи определяются из экспериментальных данных (Stern et al. // J Gen Physiol, 1999). Однако такой подход является сугубо феноменологическим и не учитывает физико-химических особенностей строения клетки, особенностей структуры каналов и их энергетики. В рамках существующих моделей не может быть описан широкий спектр явлений, связанных с функционированием RyR-каналов в клетках сердечной мышцы.
В связи с этим разработка новых физически обоснованных математических моделей рианодиновых каналов и кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы в целом является одной из важнейших задач современной математической физиологии сердца.
Цель работы. Основной целью диссертационной работы является разработка биофизически обоснованной электронно-конформационной модели RyR- каналов и соответствующей теории, позволяющей описать и объяснить основные экспериментально наблюдаемые явления в функционировании RyR- каналов в сердечных клетках.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
• разработать математические модели одиночного RyR-канала и группы RyR- каналов в рамках электронно-конформационного подхода, представляющего собой адаптацию известных физических и биофизических подходов, применяющихся для описания структурных (конформационных) изменений в белковых молекулах (Шайтан и др. // Биофизика, 1985) и для описания фотоиндуци- рованных фазовых переходов в кристаллах (Nagaosa et al. // Phys Rev B, 1989);
• разработать численные схемы и комплекс программ для компьютерного моделирования активности RyR-каналов;
• воспроизвести в рамках построенных моделей основные экспериментальные данные о функционировании RyR-каналов в клетках сердечной мышцы...
1. Разработаны электронно-конформационные модели одиночного RyR- канала и решетки RyR-каналов. На их основе развита биофизически обоснованная теория, описывающая функционирование RyR-каналов в кальций- высвобождающих единицах сердечных клеток.
2. Для компьютерного моделирования функционирования RyR-каналов разработаны и реализованы в виде программного комплекса численные схемы, комбинирующие методы численного интегрирования стохастических дифференциальных уравнений и методы моделирования дискретных случайных процессов.
3. Впервые в рамках единого биофизически обоснованного электронноконформационного подхода и численного моделирования воспроизведены и объяснены все основные особенности индивидуального и коллективного поведения RyR-каналов:
• экстремальный характер зависимости вероятности открытия одиночного RyR- канала от концентрации Ca2+ в стационарном режиме;
• градуальный динамический ответ RyR-каналов на кратковременную стимуляцию кальцием;
• явление согласованного коллективного (кооперативного) поведения RyR- каналов в решетке. Показана существенная роль конформационных взаимодействий между каналами в процессе высвобождения Ca2+ в клетках сердечной мышцы. Выявлены типичные режимы функционирования RyR-решетки и ВЕ.
• существенный нелинейный характер зависимости высвобождения Ca2+ от содержания кальция во внутриклеточных хранилищах.
4. Впервые в рамках электронно-конформационной модели обнаружен автоколебательный режим работы RyR-каналов и соответствующих ему автоколебаний концентрации кальция в сердечных клетках. Этот результат объясняет природу нарушений ритма, связанных с патологической авторитмической активностью клеток сердечной мышцы при перегрузке кальцием. С другой стороны, наличие автоколебательного режима функционирования RyR-каналов предсказывает их возможную роль в формировании авторитмической активности клеток водителей ритма в норме.
