Введение 4
Глава 1. Полиазотистые конденсированные азаарены. Синтез и перспективы их использования (Литературный обзор) 9
1.1. Взаимодействие аминобензимидазолов с бифункциональными синтетическими
эквивалентами 10
1.2. Построение бензимидазопиримидиновой структуры методом мультикомпонентных
реакций 29
1.3. Биологическая активность производных бензимидазопиримидинов 43
Глава 2. Синтез производных бензимидазопиримидинов и полициклических пуринов на их основе (Обсуждение результатов) 55
2.1. Разработка методов синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов-4-онов
2.2. Исследование реакции алкилирования 3-галоген- и 3-нитробензимидазо[1,2-
а]пиримидинов-4-онов 60
2.3. Разработка методов синтеза бензимидазопуринов на основе 3-
нитробензимидазпиримидинов 64
2.3.1. Хлордезоксигенирование 3-нитробензимидазпиримидинов 64
2.3.2. Разработка методов синтеза бензимидазопуринов на основе 2-алкиламино-3-
нитробензимидазпиримидинов 65
2.4. Разработка методов синтеза ангулярных бензимидазопуринов 74
2.4.1. Синтез и нитрование 4-аминобензимидазопиримидинов 74
2.4.2. Получение 3,4-диминобензимидазопиримидинов на основе вицинальных азоаминов .. 77
2.5. Разработка методов синтеза бензимидазоазапуринов 82
2.6. Функционализация бензимидазоазапуринов по методологии нуклеофильного
ароматического замещения водорода 89
2.7. Исследование фотофизических свойств бензимидазоазапуринов 91
2.8. Биологическая активность производных бензимидазопиримидинов и
бензимидазопуринов 96
2.8.1. Исследование ингибирующей активности в отношении СК2 киназы 96
2.8.2. Исследование антикоагулянтной активности синтезированных гетероциклов 97
2.8.3. Противовирусная активность бензимидазопиримидинов и бензимидазопуринов 98
Глава 3. Экспериментальная часть 101
Заключение 137
Список сокращений и условных обозначений 139
Список литературы 140
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Гетероциклические соединения, их создание, превращения и использование являются одним из важнейших объектов органической химии, как науки о материалах. В свою очередь, азотистые гетероциклы представляют собой как исторически, так и по настоящее время наиболее существенный класс соединений, с которыми живая материя и человечество непосредственно связаны с начала своего существования. Азотистые гетероциклы не однородны по своей природе и их многообразие, если не бесконечно, то очень велико. Особое место в этом комплексе веществ занимают азолы, азины, в качестве самостоятельных соединений с полифункциональным потенциалом и их конденсированные комбинации - азолоазины - структурные аналоги природных пуринов.
Возможность объединения нескольких актуальных гетероциклических фрагментов в одной молекуле позволяет создавать структурное разнообразие сочетаний важных систем, необходимых для поиска фактических полезных свойств малых молекул. В этом аспекте перспективным представляется создание «химерных» структур на основе гетероциклов, зарекомендовавших себя в качестве молекул с полезными свойствами. Актуальность такого подхода заключается в возможности объединения свойств отдельных частей молекулы, их положительного преобразования для выявления новых свойств к практическому применению.
С этой точки зрения, одним из перспективных классов гетероциклических систем, являются бензимидазопиримидины, объединяющие в себе актуальные скаффолды бензимидазол, пиримидин и азолопиримидин. Актуальность таких структур обоснована их широкой представительностью среди природных соединений, их структурных аналогов среди соединений с полезной биологической активностью, а также возможностью применения данных структур в качестве эффективных люминофоров в фото- и электроактивных материалах. Возможности структурной модификации бензимидазопиримидинов не исчерпаны, в частности, разработка методов синтеза малоизученных 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидинов является актуальной задачей. Интерес к таким бензимидазопиримиднам помимо самостоятельной значимости обусловлен возможностью их использования в качестве основы для создания новых гетероциклических («химерных») систем. Одним из примеров таких беспрецедентных сочетаний на основе бензимидазолов являются бензимидазопиримидины и бензимидазопурины, синтез которых является нетривиальной задачей, требующей комплексного подхода и объединения различных методологий для построения гетероциклической системы. При этом отсутствие бензимидазопуриновых структур в литературных источниках помимо синтетической привлекательности открывает широкие возможности для исследования их свойств для практического использования.
Целью работы является разработка методов синтеза конденсированных полициклических структур ряда бензимидазопиримидинов и бензимидазапуринов, исследование их строения, свойств, потенциалов последующих структурных модификаций и перспектив практического применения.
Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих основных задач:
• Разработать методы синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидинов и исследовать реакции ^-алкилирования полученных производных;
• Создать синтетическую стратегию для построения линейных бензимидазопуринов на основе 3-нитробензимидазопиримидинов;
• Разработать методы получения ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов;
• Осуществить поиск путей дальнейшей функционализации, исследовать фотофизические и биологические свойства бензимидазопиримидиновых бензимидазопуриновых структур.
Научная новизна и теоретическая значимость:
• Разработаны методы синтеза 3-галоген-(фтор, хлор, бром, иод) и 3- нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов и детально исследовано ^-алкилирование полученных гетероциклов;
• Предложена оригинальная one-potсинтетическая стратегия получения линейных бензимидазопуринов на основе 2-алкиламино-3-нитробензимидазопиримидинов;
• Разработаны эффективные подходы к синтезу ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов на основе бензимидазо[1,2-а]пиримидинов, содержащих вицинальный азоаминовый фрагмент;
• Разработан подход прямой CH-функционализации бензимидазоазапуринов по методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH);
• Впервые исследованы фотофизические свойства производных бензимидазопуринов и, показано, что синтезированные структуры обладают интенсивной люминесценцией;
• Исследованы противовирусные, антикоагулянтные свойства и способность к ингибированию казеинкиназы типа 2 производных бензимидазопиримидинов и бензимидазопуринов.
Практическая значимость работы
Разработаны препаративные методы синтеза 3-галогенбензимидазо[1,2-а]пиримидинов и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов и исследованы реакции ^-алкилирования синтезированных структур. Полученные результаты представляют интерес с точки зрения создания неприродных нуклеозидов на основе бензимидазопиримидинов, в аспекте структурного сродства с существующими лекарственными препаратами нуклеозидного ряда. Более того, синтезированные бензимидазопиримидины являются, перспективной основой для создания новых структур с потенциальной практической применимостью.
Разработаны методы конструирования линейных и ангулярных бензимидазопуринов в качестве химерных структур, сочетающих актуальные гетероцикликлические структурные элементы.
Синтезированные новые полициклические системы проявляют люминесцентные свойства и биологическую активность, что открывает новые возможности для их практического использования в области медицины и химии материалов.
Методология и методы диссертационного исследования
В ходе выполнения настоящей работы проводился анализ литературных данных по теме исследования и целенаправленный органический синтез с использованием современных синтетических методологий. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
• Разработка методов синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидин-4- онов и исследование реакции алкилирования;
• Разработка методов синтеза линейных бензимидазопуринов на основе 3- нитробензимидазпиримидинов;
• Разработка методов синтеза ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов на основе бензимидазпиримидинов, содержащих вицинальный азоаминовый фрагмент;
• Исследование фотофизических свойств бензимидазоазапуринов;
• Изучение биологической активности синтезированных гетероциклов.
Личный вклад соискателя. Вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных, постановке целей и задач исследования, планировании и проведении синтетических работ. Соискатель принимал участие в обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.
Степень достоверности результатов обеспечена использованием современных физико-химических методов исследования, применением сертифицированного оборудования в центрах коллективного пользования УрФУ и Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.
Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конференциях: Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения» (Красновидово, 2019 г.), ХХ1 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019 г.), III Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2019 г.), IV
Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2020 г.), Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020 г.), первая Всероссийская школа для молодых ученых по медицинской химии «MedChemSchool 2021» (Новосибирск, Академгородок, 2021 г.).
Публикации. Основное содержание диссертационного исследования изложено в 5 статьях в журналах, индексируемых библиографическими базами Scopusи Web of Science, определенных ВАК РФ, а также в 6 тезисах международных и всероссийских конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 странице, состоит из введения, трех глав: литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), заключение, список сокращений и условных обозначений. Диссертация содержит 86 схем, 29 таблиц, 19 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 140 наименований.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность коллективу кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ, в частности, академику РАН О.Н. Чупахину, чл.-корр. РАН В.Л. Русинову и научному руководителю д.х.н, проф. Е.Н. Уломскому за научное руководство и неоценимую помощь в проведении исследований и подготовке работы, к.х.н. С.К. Котовской и к.х.н. К.В. Саватееву за постоянное внимание и помощь в работе, сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов в составе ЦКП УрФУ (зав. лаб. к.х.н. О.С. Ельцов) за проведение экспериментов ЯМР, д.х.н, проф Н.П. Бельской и аспиранту А.К. Елтышеву кафедры технологии органического синтеза ХТИ УрФУ, за проведение фотофизических исследований, сотрудникам ФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» под руководством с.н.с. лаборатории экспериментальной вирусологии, д.б.н. В.В. Зарубаева и сотрудникам ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» под руководством академика РАН, д.м.н., проф. А.А. Спасова за проведение биологических испытаний, а также группе рентгеноструктурного анализа ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН Центра коллективного пользования УрО РАН "Спектроскопия и анализ органических соединений" (руководитель группы к.х.н. П.А. Слепухин) за проведение рентгеноструктурного анализа.
При выполнении диссертационной работы получены следующие результаты:
1) Разработаны методы получения 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидин-4- онов. Установлены оптимальные условия протекания процесса с учетом роли заместителей в бензимидазольном фрагменте. Показано, что алкилирование 3-галоген- и 3- нитробензимидазопиримидин-4-онов протекает с образованием двух региоизомеров. Соотношение образующихся региоизомеров определяется природой заместителя в пиримидиновом фрагменте и не зависит от заместителей в других положениях гетероциклической структуры.
2) Разработана синтетическая стратегия получения нового класса
поликонденсированных систем - бензимидазопуринов. Принципиально новые гибридные гетероциклы получены последовательными превращениями, включающими
мультикомпонентную конденсацию, восстановительную автоароматизацию и аннелирование имидазольного фрагмента.
3) Разработан метод синтеза вицинальных диаминов восстановительной деструкцией полигетероциклических азоаренов. Важным преимуществом разработанного подхода является легкость введения аминогруппы в гетероциклическую систему, что особенно важно для объектов, нетолерантных к нитрованию, которое традиционно применяется для введения нитрогруппы с последующей конвертацией в аминофрагмент. На основе полученных 3,4- диаминобензимидазопиримидинов продемонстрирована возможность образования ангулярных бензимидазопуринов.
4) Разработан высокоэффективный синтетический путь к созданию нового класса поликонденсированных бензимидазоазапуринов по методу окислительной циклизации вицинальных азоаминов. Полученные бензимидазоазапурины продемонстрировали флуоресценцию в растворах и в твердом состоянии с хорошими квантовыми выходами. Установлено, что заместители в гетероциклическом ядре бензимидазоазапуринов не оказывают существенного влияния на фотофизические свойства.
5) Разработаны подходы для дальнейшей структурной модификации
бензимидазоазапуринов методом прямой СН-функционализации по методологии
нуклеофильного замещения водорода (БН) без использования металл-катализируемых процессов.
6) Для синтезированных гетероциклов проведены биологические исследования (ингибирование СК-2 киназы, антикоагулятная и противовирусная активность). На основании биологических испытаний были выявлены наиболее перспективные структуры для дальнейшей модификации с целью разработки новых лекарственных препаратов.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
