Помощь студентам в учебе
БЕНЗИМИДАЗОПИРИМИДИНЫ И БЕНЗИМИДАЗО(АЗА)ПУРИНЫ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА
|
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Гетероциклические соединения, их создание, превращения и использование являются одним из важнейших объектов органической химии, как науки о материалах. В свою очередь, азотистые гетероциклы представляют собой как исторически, так и по настоящее время наиболее существенный класс соединений, с которыми живая материя и человечество непосредственно связаны с начала своего существования. Азотистые гетероциклы не однородны по своей природе и их многообразие, если не бесконечно, то очень велико. Особое место в этом комплексе веществ занимают азолы, азины, в качестве самостоятельных соединений с полифункциональным потенциалом и их конденсированные комбинации - азолоазины - структурные аналоги природных пуринов.
Возможность объединения нескольких актуальных гетероциклических фрагментов в одной молекуле позволяет создавать структурное разнообразие сочетаний важных систем, необходимых для поиска фактических полезных свойств малых молекул. В этом аспекте перспективным представляется создание «химерных» структур на основе гетероциклов, зарекомендовавших себя в качестве молекул с полезными свойствами. Актуальность такого подхода заключается в возможности объединения свойств отдельных частей молекулы, их положительного преобразования для выявления новых свойств к практическому применению.
С этой точки зрения, одним из перспективных классов гетероциклических систем, являются бензимидазопиримидины, объединяющие в себе актуальные скаффолды бензимидазол, пиримидин и азолопиримидин. Актуальность таких структур обоснована их широкой представительностью среди природных соединений, их структурных аналогов среди соединений с полезной биологической активностью, а также возможностью применения данных структур в качестве эффективных люминофоров в фото- и электроактивных материалах. Возможности структурной модификации бензимидазопиримидинов не исчерпаны, в частности, разработка методов синтеза малоизученных 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидинов является актуальной задачей. Интерес к таким бензимидазопиримиднам помимо самостоятельной значимости обусловлен возможностью их использования в качестве основы для создания новых гетероциклических («химерных») систем. Одним из примеров таких беспрецедентных сочетаний на основе бензимидазолов являются бензимидазопиримидины и бензимидазопурины, синтез которых является нетривиальной задачей, требующей комплексного подхода и объединения различных методологий для построения гетероциклической системы. При этом отсутствие бензимидазопуриновых структур в литературных источниках помимо синтетической привлекательности открывает широкие возможности для исследования их свойств для практического использования.
Целью работы является разработка методов синтеза конденсированных полициклических структур ряда бензимидазопиримидинов и бензимидазапуринов, исследование их строения, свойств, потенциалов последующих структурных модификаций и перспектив практического применения.
Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих основных задач:
• Разработать методы синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидинов и исследовать реакции А-алкилирования полученных производных;
• Создать синтетическую стратегию для построения линейных бензимидазопуринов на основе 3-нитробензимидазопиримидинов;
• Разработать методы получения ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов;
• Осуществить поиск путей дальнейшей функционализации, исследовать фотофизические и биологические свойства бензимидазопиримидиновых бензимидазопуриновых структур.
Научная новизна и теоретическая значимость:
• Разработаны методы синтеза 3-галоген-(фтор, хлор, бром, иод) и 3- нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов и детально исследовано ^-алкилирование полученных гетероциклов;
• Предложена оригинальная one-potсинтетическая стратегия получения линейных бензимидазопуринов на основе 2-алкиламино-3-нитробензимидазопиримидинов;
• Разработаны эффективные подходы к синтезу ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов на основе бензимидазо[1,2-а]пиримидинов, содержащих вицинальный азоаминовый фрагмент;
• Разработан подход прямой CH-функционализации бензимидазоазапуринов по методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH);
• Впервые исследованы фотофизические свойства производных
бензимидазопуринов и, показано, что синтезированные структуры обладают интенсивной люминесценцией;
• Исследованы противовирусные, антикоагулянтные свойства и способность к ингибированию казеинкиназы типа 2 производных бензимидазопиримидинов и бензимидазопуринов.
Практическая значимость работы
Разработаны препаративные методы синтеза 3-галогенбензимидазо[1,2-а]пиримидинов и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов и исследованы реакции ^-алкилирования
синтезированных структур. Полученные результаты представляют интерес с точки зрения создания неприродных нуклеозидов на основе бензимидазопиримидинов, в аспекте структурного сродства с существующими лекарственными препаратами нуклеозидного ряда. Более того, синтезированные бензимидазопиримидины являются, перспективной основой для создания новых структур с потенциальной практической применимостью.
Разработаны методы конструирования линейных и ангулярных бензимидазопуринов в качестве химерных структур, сочетающих актуальные гетероцикликлические структурные элементы.
Синтезированные новые полициклические системы проявляют люминесцентные свойства и биологическую активность, что открывает новые возможности для их практического использования в области медицины и химии материалов.
Методология и методы диссертационного исследования
В ходе выполнения настоящей работы проводился анализ литературных данных по теме исследования и целенаправленный органический синтез с использованием современных синтетических методологий. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
• Разработка методов синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидин-4- онов и исследование реакции алкилирования;
• Разработка методов синтеза линейных бензимидазопуринов на основе 3- нитробензимидазпиримидинов;
• Разработка методов синтеза ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов на основе бензимидазпиримидинов, содержащих вицинальный азоаминовый фрагмент;
• Исследование фотофизических свойств бензимидазоазапуринов;
• Изучение биологической активности синтезированных гетероциклов.
Личный вклад соискателя. Вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных, постановке целей и задач исследования, планировании и проведении синтетических работ. Соискатель принимал участие в обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.
Степень достоверности результатов обеспечена использованием современных физико-химических методов исследования, применением сертифицированного оборудования в центрах коллективного пользования УрФУ и Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.
Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конференциях: Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения» (Красновидово, 2019 г.), XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019 г.), III
Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2019 г.), IV
Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2020 г.),
Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020 г.), первая Всероссийская школа для молодых ученых по медицинской химии «MedChemSchool 2021» (Новосибирск, Академгородок, 2021 г.).
Публикации. Основное содержание диссертационного исследования опубликовано в 11 научных работах, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ и Аттестационным Советом УрФУ и входящих в международные базы Scopus и Web of Science; тезисы 6 докладов международных и всероссийских конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 странице, состоит из введения, трех глав: литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), заключение, список сокращений и условных обозначений. Диссертация содержит 86 схем, 29 таблиц, 19 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 140 наименований.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность коллективу кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ, в частности, академику РАН О.Н. Чупахину, чл.-корр. РАН В.Л. Русинову и научному руководителю д.х.н, проф. Е.Н. Уломскому за научное руководство и неоценимую помощь в проведении исследований и подготовке работы, к.х.н. С.К. Котовской и к.х.н. К.В. Саватееву за постоянное внимание и помощь в работе, сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов в составе ЦКП УрФУ (зав. лаб. к.х.н. О.С. Ельцов) за проведение экспериментов ЯМР, д.х.н, проф Н.П. Бельской и аспиранту А.К. Елтышеву кафедры технологии органического синтеза ХТИ УрФУ, за проведение фотофизических исследований, сотрудникам ФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» под руководством с.н.с. лаборатории экспериментальной вирусологии, д.б.н. В.В. Зарубаева и сотрудникам ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» под руководством академика РАН, д.м.н., проф. А.А. Спасова за проведение биологических испытаний, а также группе рентгеноструктурного анализа ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН Центра коллективного пользования УрО РАН "Спектроскопия и анализ органических соединений" (руководитель группы к.х.н. П.А. Слепухин) за проведение рентгеноструктурного анализа.
Возможность объединения нескольких актуальных гетероциклических фрагментов в одной молекуле позволяет создавать структурное разнообразие сочетаний важных систем, необходимых для поиска фактических полезных свойств малых молекул. В этом аспекте перспективным представляется создание «химерных» структур на основе гетероциклов, зарекомендовавших себя в качестве молекул с полезными свойствами. Актуальность такого подхода заключается в возможности объединения свойств отдельных частей молекулы, их положительного преобразования для выявления новых свойств к практическому применению.
С этой точки зрения, одним из перспективных классов гетероциклических систем, являются бензимидазопиримидины, объединяющие в себе актуальные скаффолды бензимидазол, пиримидин и азолопиримидин. Актуальность таких структур обоснована их широкой представительностью среди природных соединений, их структурных аналогов среди соединений с полезной биологической активностью, а также возможностью применения данных структур в качестве эффективных люминофоров в фото- и электроактивных материалах. Возможности структурной модификации бензимидазопиримидинов не исчерпаны, в частности, разработка методов синтеза малоизученных 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидинов является актуальной задачей. Интерес к таким бензимидазопиримиднам помимо самостоятельной значимости обусловлен возможностью их использования в качестве основы для создания новых гетероциклических («химерных») систем. Одним из примеров таких беспрецедентных сочетаний на основе бензимидазолов являются бензимидазопиримидины и бензимидазопурины, синтез которых является нетривиальной задачей, требующей комплексного подхода и объединения различных методологий для построения гетероциклической системы. При этом отсутствие бензимидазопуриновых структур в литературных источниках помимо синтетической привлекательности открывает широкие возможности для исследования их свойств для практического использования.
Целью работы является разработка методов синтеза конденсированных полициклических структур ряда бензимидазопиримидинов и бензимидазапуринов, исследование их строения, свойств, потенциалов последующих структурных модификаций и перспектив практического применения.
Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих основных задач:
• Разработать методы синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидинов и исследовать реакции А-алкилирования полученных производных;
• Создать синтетическую стратегию для построения линейных бензимидазопуринов на основе 3-нитробензимидазопиримидинов;
• Разработать методы получения ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов;
• Осуществить поиск путей дальнейшей функционализации, исследовать фотофизические и биологические свойства бензимидазопиримидиновых бензимидазопуриновых структур.
Научная новизна и теоретическая значимость:
• Разработаны методы синтеза 3-галоген-(фтор, хлор, бром, иод) и 3- нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов и детально исследовано ^-алкилирование полученных гетероциклов;
• Предложена оригинальная one-potсинтетическая стратегия получения линейных бензимидазопуринов на основе 2-алкиламино-3-нитробензимидазопиримидинов;
• Разработаны эффективные подходы к синтезу ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов на основе бензимидазо[1,2-а]пиримидинов, содержащих вицинальный азоаминовый фрагмент;
• Разработан подход прямой CH-функционализации бензимидазоазапуринов по методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH);
• Впервые исследованы фотофизические свойства производных
бензимидазопуринов и, показано, что синтезированные структуры обладают интенсивной люминесценцией;
• Исследованы противовирусные, антикоагулянтные свойства и способность к ингибированию казеинкиназы типа 2 производных бензимидазопиримидинов и бензимидазопуринов.
Практическая значимость работы
Разработаны препаративные методы синтеза 3-галогенбензимидазо[1,2-а]пиримидинов и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидинов и исследованы реакции ^-алкилирования
синтезированных структур. Полученные результаты представляют интерес с точки зрения создания неприродных нуклеозидов на основе бензимидазопиримидинов, в аспекте структурного сродства с существующими лекарственными препаратами нуклеозидного ряда. Более того, синтезированные бензимидазопиримидины являются, перспективной основой для создания новых структур с потенциальной практической применимостью.
Разработаны методы конструирования линейных и ангулярных бензимидазопуринов в качестве химерных структур, сочетающих актуальные гетероцикликлические структурные элементы.
Синтезированные новые полициклические системы проявляют люминесцентные свойства и биологическую активность, что открывает новые возможности для их практического использования в области медицины и химии материалов.
Методология и методы диссертационного исследования
В ходе выполнения настоящей работы проводился анализ литературных данных по теме исследования и целенаправленный органический синтез с использованием современных синтетических методологий. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
• Разработка методов синтеза 3-галоген- и 3-нитробензимидазо[1,2-а]пиримидин-4- онов и исследование реакции алкилирования;
• Разработка методов синтеза линейных бензимидазопуринов на основе 3- нитробензимидазпиримидинов;
• Разработка методов синтеза ангулярных бензимидазопуринов и бензимидазоазапуринов на основе бензимидазпиримидинов, содержащих вицинальный азоаминовый фрагмент;
• Исследование фотофизических свойств бензимидазоазапуринов;
• Изучение биологической активности синтезированных гетероциклов.
Личный вклад соискателя. Вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных, постановке целей и задач исследования, планировании и проведении синтетических работ. Соискатель принимал участие в обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.
Степень достоверности результатов обеспечена использованием современных физико-химических методов исследования, применением сертифицированного оборудования в центрах коллективного пользования УрФУ и Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.
Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конференциях: Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения» (Красновидово, 2019 г.), XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019 г.), III
Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2019 г.), IV
Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2020 г.),
Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020 г.), первая Всероссийская школа для молодых ученых по медицинской химии «MedChemSchool 2021» (Новосибирск, Академгородок, 2021 г.).
Публикации. Основное содержание диссертационного исследования опубликовано в 11 научных работах, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ и Аттестационным Советом УрФУ и входящих в международные базы Scopus и Web of Science; тезисы 6 докладов международных и всероссийских конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 странице, состоит из введения, трех глав: литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), заключение, список сокращений и условных обозначений. Диссертация содержит 86 схем, 29 таблиц, 19 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 140 наименований.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность коллективу кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ, в частности, академику РАН О.Н. Чупахину, чл.-корр. РАН В.Л. Русинову и научному руководителю д.х.н, проф. Е.Н. Уломскому за научное руководство и неоценимую помощь в проведении исследований и подготовке работы, к.х.н. С.К. Котовской и к.х.н. К.В. Саватееву за постоянное внимание и помощь в работе, сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов в составе ЦКП УрФУ (зав. лаб. к.х.н. О.С. Ельцов) за проведение экспериментов ЯМР, д.х.н, проф Н.П. Бельской и аспиранту А.К. Елтышеву кафедры технологии органического синтеза ХТИ УрФУ, за проведение фотофизических исследований, сотрудникам ФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» под руководством с.н.с. лаборатории экспериментальной вирусологии, д.б.н. В.В. Зарубаева и сотрудникам ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» под руководством академика РАН, д.м.н., проф. А.А. Спасова за проведение биологических испытаний, а также группе рентгеноструктурного анализа ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН Центра коллективного пользования УрО РАН "Спектроскопия и анализ органических соединений" (руководитель группы к.х.н. П.А. Слепухин) за проведение рентгеноструктурного анализа.
При выполнении диссертационной работы получены следующие результаты:
1) Разработаны методы получения 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидин-4- онов. Были установлены оптимальные условия протекания процесса с учетом роли заместителей в бензимидазольном фрагменте. Показано, что алкилирование 3-галоген- и 3- нитробензимидазопиримидин-4-онов протекает с образованием двух региоизомеров. Соотношение образующихся региоизомеров определяется природой заместителя в пиримидиновом фрагменте и не зависит от заместителей в других положениях гетероциклической структуры.
2) Разработана синтетическая стратегия получения нового класса
поликонденсированных систем - бензимидазопуринов. Принципиально новые гибридные гетероциклы получены последовательными превращениями, включающими мультикомпонентную конденсацию, восстановительную автоароматизацию и аннелирование имидазольного фрагмента.
3) Разработан метод синтеза вицинальных диаминов восстановительной деструкцией полигетероциклических азоаренов. Важным преимуществом разработанного подхода является легкость введения аминогруппы в гетероциклическую систему, что особенно важно для объектов, нетолерантных к нитрованию, которое традиционно применяется для введения нитрогруппы с последующей конвертацией в аминофрагмент. На основе полученных 3,4- диаминобензимидазопиримидинов продемонстрирована возможность образования ангулярных бензимидазопуринов.
4) Разработан высокоэффективный синтетический путь к созданию нового класса поликонденсированных бензимидазоазапуринов по методу окислительной циклизации вицинальных азоаминов. Полученные бензимидазоазапурины продемонстрировали флуоресценцию в растворах и в твердом состоянии с хорошими квантовыми выходами. Установлено, что заместители в гетероциклическом ядре бензимидазоазапуринов не оказывают существенного влияния на фотофизические свойства.
5) Разработаны подходы для дальнейшей структурной модификации бензимидазоазапуринов методом прямой CH-функционализации по методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH)без использования металл-катализируемых процессов.
6) Для синтезированных гетероциклов проведены биологические исследования (ингибирование CK-2 киназы, антикоагулятная и противовирусная активность). На основании биологических испытаний были выявлены наиболее перспективные структуры для дальнейшей модификации с целью разработки новых лекарственных препаратов.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Дальнейшая разработка темы может быть связана с созданием неприродных нуклеозидов, на основе полученных 3-замещенных бензимидазопиримидинов, с целью создания объектов для биологических исследований. Кроме того, полученные результаты по фотофизическим свойствам и биологической активности полициклических производных пуринов позволяют определить дальнейшие перспективы исследования разработанных систем в области оптоэлектроники, биологии и химии материалов.
1) Разработаны методы получения 3-галоген- и 3-нитробензимидазопиримидин-4- онов. Были установлены оптимальные условия протекания процесса с учетом роли заместителей в бензимидазольном фрагменте. Показано, что алкилирование 3-галоген- и 3- нитробензимидазопиримидин-4-онов протекает с образованием двух региоизомеров. Соотношение образующихся региоизомеров определяется природой заместителя в пиримидиновом фрагменте и не зависит от заместителей в других положениях гетероциклической структуры.
2) Разработана синтетическая стратегия получения нового класса
поликонденсированных систем - бензимидазопуринов. Принципиально новые гибридные гетероциклы получены последовательными превращениями, включающими мультикомпонентную конденсацию, восстановительную автоароматизацию и аннелирование имидазольного фрагмента.
3) Разработан метод синтеза вицинальных диаминов восстановительной деструкцией полигетероциклических азоаренов. Важным преимуществом разработанного подхода является легкость введения аминогруппы в гетероциклическую систему, что особенно важно для объектов, нетолерантных к нитрованию, которое традиционно применяется для введения нитрогруппы с последующей конвертацией в аминофрагмент. На основе полученных 3,4- диаминобензимидазопиримидинов продемонстрирована возможность образования ангулярных бензимидазопуринов.
4) Разработан высокоэффективный синтетический путь к созданию нового класса поликонденсированных бензимидазоазапуринов по методу окислительной циклизации вицинальных азоаминов. Полученные бензимидазоазапурины продемонстрировали флуоресценцию в растворах и в твердом состоянии с хорошими квантовыми выходами. Установлено, что заместители в гетероциклическом ядре бензимидазоазапуринов не оказывают существенного влияния на фотофизические свойства.
5) Разработаны подходы для дальнейшей структурной модификации бензимидазоазапуринов методом прямой CH-функционализации по методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH)без использования металл-катализируемых процессов.
6) Для синтезированных гетероциклов проведены биологические исследования (ингибирование CK-2 киназы, антикоагулятная и противовирусная активность). На основании биологических испытаний были выявлены наиболее перспективные структуры для дальнейшей модификации с целью разработки новых лекарственных препаратов.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Дальнейшая разработка темы может быть связана с созданием неприродных нуклеозидов, на основе полученных 3-замещенных бензимидазопиримидинов, с целью создания объектов для биологических исследований. Кроме того, полученные результаты по фотофизическим свойствам и биологической активности полициклических производных пуринов позволяют определить дальнейшие перспективы исследования разработанных систем в области оптоэлектроники, биологии и химии материалов.