Актуальность и степень разработанности темы исследования. Развитие современной синтетической органической химии требует применения более эффективных и/или экологичных методов получения разнообразных классов молекул. В первую очередь это может достигаться посредством т.н. PASE (Pot, step, atom economy) подходов, например, реакций нуклеофильного замещения водорода (SNH),однореакторных многокомпонентных и домино-реакций, и других превращений, в том числе с участием реакционноспособных интермедиатов. Среди последних арины являются, пожалуй, старейшими и наиболее известными. В настоящее время химия аринов претерпевает своего рода ренессанс, прежде всего, благодаря широкому развитию их более удобных методов генерирования и стабилизации in situ.Посредством трансформаций (аза)аренов под действием аринов были синтезированы широкие ряды практически ценных соединений, таких как перспективные флуорофоры и хемосенсоры, некоторые типы лигандов, биоактивные соединения и т.д..
Говоря о реакциях аринов с 1,2,4-триазинами, следует отметить, что данные превращения в литературе описаны достаточно скудно, несмотря на их огромный синтетический потенциал, связанный с высокой реакционной способностью 1,2,4-триазинов и, следовательно, возможностью их удобной пре-функционализации, в том числе с помощью реакций SNHи родственных процессов, отвечающих принципам атомной экономии. Однако, до настоящего времени лишь единичными публикациями представлены примеры взаимодействий с аринами 1,2,4-триазинов или, реже, их А-оксидов. Данные взаимодействия приводят, соответственно, к образованию продуктов реакции Дильса-Альдера, изохинолинов, или продуктов 1,3-диполярного циклприсоединения, оксазолов. Лишь единственным примером (неоднозначным с точки зрения установления структуры продукта) получения ариланнелированных аналогов практически ценных 2,2’-бипиридиновых лигандов, представлено взаимодействие 3-(пиридил-2)-1,2,4-триазина с 1,2- дегидробензолом. Следовательно, основываясь на вышеописанном, детальное исследование превращений пре-функционализованных 1,2,4-триазинов в реакциях с аринами является актуальным, исходя из фундаментальной значимости результатов в контексте новых неизвестных ранее трансформаций 1,2,4-триазинов, а также практической применимости полученных результатов для разработки эффективных методов синтеза практически полезных соединений, в частности, лигандов 2,2’-бипиринового ряда, флуорофоров, хемосенсоров и т.д.
Целью работы является детальное изучение превращений функционализированных 1,2,4- триазинов при взаимодействии с 1,2-дегидробензолами и исследование влияния природы заместителей в 1,2,4-триазине и/или 1,2-дегидробензоле на направление трансформации триазинового цикла.
Реализация поставленной цели достигается путем решения следующих задач:
• Анализ литературы по методам генерирования аринов и их использования в реакциях с 1,2,4-триазинами.
• Выбор оптимального метода генерирования арина, исходя из доступности реагентов, эффективности и удобства процедуры.
• Изучение влияния природы заместителей в положениях С3 и/или С5 1,2,4-триазинового цикла, а также природы заместителей в 1,2-дегидробензоле на направление трансформации.
• Установление закономерностей «структура-свойство» как в отношении как триазинов, так и аринов, в том числе с привлечением квантово-химических DFT-расчетов.
• Установление структуры ключевых соединений, в том числе с использованием рентгеноструктурного анализа.
• Исследование фотофизических свойств полученных продуктов.
Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые показано, что взаимодействие 3- (2-пиридил)-1,2,4-триазинов с 1,2-дегидробензолом и его производными, генерируемыми in situ, может протекать по двум конкурирующим направлениям: реакция Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями, приводящая к изохинолинам, и новая, неописанная ранее трансформация по типу домино, приводящая к 10-(Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-а]индолам. Предложен возможный механизм новой трансформации. Изучено влияние природы заместителей как в составе 3-пиридилзамещенного 1,2,4-триазина, так и арина, на направление реакции. Показано, что введение электронодонорных заместителей в состав 1,2,4-триазина направляет взаимодействие с аринами по пути домино-трансформации, а электронакцепторных - по пути реакции Дильса-Альдера. Установлено, что аннелирование дополнительных ароматических колец по а,Р-положениям пиридильного заместителя при положении С3 1,2,4-триазина направляет взаимодействие с 1,2-дегидробензолом исключительно по пути реакции Дильса-Альдера. Показано, что взаимодействие о-дифторарина с 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинами приводит исключительно к образованию продуктов домино-трансформации - 2,3-дифтор-10-(1Я-1,2,3- триазол-1 -ил)пиридо[1,2-а]индолов.
Продемонстрирована возможность однореакторного «бесцианидного» получения 1-(2- пиридил)изохинолин-3-карбонитрилов путем реакции 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов, содержащих в положении С5 остатки кетонов с 1,2-дегидробензолом (генерируемым in situдействием избытка алкилнитритов на антраниловую кислоту). Также показана возможность «бесцианидного» получения 5-циано-1,2,4-триазинов в отсутствие 1,2-дегидробензола путем замены антраниловой кислоты на бензойную кислоту.
Установлены основные закономерности взаимодействия с 1,2-дегидробензолами 1,2,4- триазинов, имеющих в положении С3 заместители, отличные от 2-пиридила. Изучено влияние заместителей в положении С5 3,6-ди(гет)арил-1,2,4-триазинов на их реакционную способность в реакциях с 1,2-денидробензолами. Показана возможность формально одностадийного (однореакторного) получения изохинолинов, имеющих в положении С1 хинолинового цикла ди- или трихлорметильную группу, а также 1,4-бис-(гет)арилизохинолинов, исходя из соответствующих 1,2,4-триазинов.
Практическая ценность работы заключается в обнаружении нового формально одностадийного метода получения 10-(1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-а]индолов - перспективных флуорофоров и потенциальных лекарственных кандидатов - с использованием удобной и универсальной ариновой методологии. Эта универсальность подтверждается возможностью широкого варьирования заместителей в составе как 1,2,4-триазина, так и арина, что позволяет в достаточно широких пределах осуществлять функционализацию продуктов.
Впервые показана возможность формально одностадийного получения ряда 1-(2- пиридил)изохинолинов - лигандов 2,2’-бипиридинового ряда - с использованием аринов. В частности, 1-(2-пиридил)изохинолин-3-карбонитрилы представляют интерес с точки зрения возможностей дальнейшей функционализации, а 1-((бензо[А])хинолин-2-ил)изохинолины являются флуорофорами/лигандами с расширенной системой сопряжения.
Продемонстрированы перспективные фотофизические свойства новых продуктов домино- трансформации, 10-(Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-а]индолов, а также ((бензо[А])хинолин-2- ил)изохинолинов.
Продемонстрирована применимость некоторых 10-(1#-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-
а]индолов для визуального обнаружения нитроароматических (взрывчатых) веществ в расторах.
Личный вклад автора состоял в поиске, анализе и систематизации литературных данных, касающихся цели и задач исследования; формировании на их основе аналитического обзора литературы; планирования, осуществления и описания экспериментальных синтезов; обработке и обсуждения их результатов; подготовке публикаций на их основе, а также представления этих результатов на конференциях.
Методология и методы диссертационного исследования заключаются в изучении взаимодействия функционализированных 1,2,4-триазинов с аринами, генерируемыми in situ удобным оптимизированным способом. Все полученные соединения были выделены и охарактеризованы с применением необходимого набора инструментальных методов, включая рентгеноструктурный анализ. Исходные 1,2,4-триазины, а также предшественники аринов были получены согласно ранее описанным методикам, которые были воспроизведены полностью или оптимизированы.
Степень достоверности полученных результатов обеспечена применением необходимого набора инструментальных методов доказательства структуры органических соединений (1H и 13С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, УФ-спектроскопии, элементного анализа; в ряде случаев: РСА, абсорбционной и флуоресцентной спектроскопии). Исследования проведены при использовании оборудования Центра коллективного Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, органической и биомолекулярной химии Химико-технологического федерального университета им. первого Президента России Б.Н. Ельцина.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Результаты исследований трансформаций 3,5-замещенных различными заместителями
1,2,4-триазинов при взаимодействии с аринами, в том числе обнаруженная новая домино- трансформация 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов с образованием 10-(1Я-1,2,3-триазол-1-
ил)пиридо[1,2-а]индолов, ее предполагаемый механизм и изучение границ применимости.
2. Обнаруженные закономерности взаимодействия функционализированных 1,2,4- триазинов с аринами в зависимости от природы заместителей в составе как 1,2,4-триазина, так и арина.
3. Результаты изучения фотофизических свойств в том числе, по отношению к нитро- аналитам ряда полученных в ходе работы соединений.
Апробация работы. Основные результаты данного диссертационного исследования представлены и обсуждены на конференциях различного уровня, таких как: XVI молодежная школа-конференция по органической химии (Пятигорск, 2013); Всероссийская конференция «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов», посвященная научному наследию М.Г. Кучерова (Санкт-Петербург, 2014); XXVI международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2014); IV международная конференция «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2014); Молодежная школа «Химия XXI века» (Екатеринбург, 2014); Международный Конгресс «KOST- 2015» по химии гетероциклических соединений (Москва, 2015); Научная конференция «Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (Москва, 2019); III международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2019).
Работа выполнена в рамках проекта Российского научного фонда № 18-13-00365, а также гранта Совета Президента РФ по грантам НШ-2700.2020.3.
Публикации. Основное содержание работы изложено в 8 статьях, опубликованных в рецензируемых (в т.ч. Scopus и Web of Science) научных журналах и изданиях, определенных ВАК, а также в 7 тезисах докладов на конференциях всероссийского и международного уровней.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из четырех разделов: введения, аналитического обзора литературы, результатов и обсуждения, экспериментальной части и заключения. Полное содержание работы изложено на 136 страницах и содержит 54 схемы, 15 таблиц, 19 рисунков. Библиографический список цитируемых документов состоит из 145 наименований.
Благодарности. Автор выражает сердечную благодарность и глубочайшую признательность за наставничество и поддержку научному руководителю диссертационной работы д.х.н., профессору РАН Г. В. Зырянову; д.х.н. Д. С. Копчуку за научное руководство и ценнейшие рекомендации при проведении исследования; д.х.н., доценту, Э. В. Носовой, к.х.н. И. С. Ковалеву, к.х.н. А. Ф. Хасанову, к.х.н. А. П. Криночкину и Н. В. Чепчугову за неоценимую помощь в проведении исследования; д.х.н., доценту Е. Н. Уломскому, к.х.н. И. А. Халымбадже и к.х.н. Е. Б. Горбунову за ценные советы, касающиеся представления результатов работы; к.х.н. О. С. Ельцову и всему коллективу лаборатории структурных исследований и физико-химических методов анализа ХТИ УрФУ за проведение спектроскопии ЯМР; к.х.н. П. А. Слепухину за выполнение РСА; Г. А. Киму за измерение фотофизических характеристик; K. Giri (Университет штата Пенджаб, Индия) за проведение квантово-химических расчетов; заведующему кафедрой органической и биомолекулярной химии ХТИ УрФУ, д.х.н., профессору, чл.-корр. РАН В. Л. Русинову директору ИОС УрО РАН, д.х.н., профессору, академику РАН В. Н. Чарушину, д.х.н., профессору, академику РАН О. Н. Чупахину, а также коллективам кафедры органической и биомолекулярной химии УрФУ и ИОС УрО РАН за помощь и поддержку при проведении диссертационного исследования.
В рамках данного диссертационного исследования было проведено детальное изучение взаимодействия 3,5-замещенных 1,2,4-триазинов с аринами, при этом были получены следующие результаты:
1. Впервые обнаружено, что при взаимодействие 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов с аринами, генерированными in situиз соответствующих антраниловых кислот может протекать по двум конкурирующим направлениям: реакция Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями с образованием изохинолинов и новая домино-трансформация с образованием 10- (Ш-1,2,3-триазол-1-ил)-пиридо[1,2-а]индолов. Предложена предполагаемая Схема протекания новой реакции.
2. Детально исследовано влияние природы заместителей при положении С3 и С5 3-(2- пиридил)-1,2,4-триазинов, а также в составе аринов на протекание вышеописанных взаимодействий.
2.1 Показано, что введение электронодонорных заместителей в положение С5 3-(2- пиридил)-1,2,4-триазинов способствует образованию продуктов домино-трансформации, в то время как при введении в С5 электроноакцепторных групп усиление их электронакцепторности приводит к росту доли изохинолинов в составе продуктов.
2.2 В ряду аринов показано, что в реакциях между 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинами и 4,5- дифтор-1,2-дегидробензолами происходит образование исключительно продуктов домино- трансформации в независимости от природы заместителей в 1,2,4-триазиновом цикле.
2.3. Предложен новый безцианидный однореакторный метод получения 1-(2-пир идил)- замещенных 3-цианоизохинолинов путем взаимодействия в присутствии амилнитритов 1,2- дегидробензола с 1,2,4-триазинами, содержащими в положении С5 остатки кетонов. Описана и подтверждена предполагаемая последовательность данного превращения.
2.4. Исследовано влияние аннелирования дополнительных бензольных колец к остатку 2-пиридила в составе 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов на направление их трансформации с 1,2- дегидробензолом. Показано, что при наличии в положении С3 1,2,4-триазинов остатка (бензо[А])хинолин-2-ила имеет место исключительно образование изохинолинов. При этом в реакциях данных 1,2,4-триазинов с 4,5-дизамещеными 1,2-дегидробензолами трансформаций не наблюдалось.
2.5. Изучено взаимодействие с аринами 3,6-ди(гет)арил-1,2,4-триазинов, имеющих в положении С3 заместители, отличные от 2-пиридила. Показана возможность получения соответствующих изохинолинов путем реакции с 1,2-дегидробензолом 1,2,4-триазинов, замещенных при С5 ароматическими заместителями, фенилэтинильной и цианогруппой, а также замещенных при С3 дихлорметил- и трихлорметильными остатками.
3. При помощи квантово-химических DFT-расчетов произведен анализ возможных путей трансформации 5-А-3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов при их взаимодействии с 1,2-дегидробензолом и 4,5-дифтор-1,2-дегидробензолом. Показано, что при использовании 4,5-дифтор-1,2- дегидробензола домино-трансформация является единственным процессом, обусловленным влиянием электронным и стерических факторов.
4. Проведено изучение фотофизических свойств новых соединений, полученных в ходе данной работы.
4.1. В рядах 10-(1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-а]индолов продемонстрировано наличие зеленой флуоресценции в диапазоне 468-526 нм с квантовыми Выходами до 22.1%. Выполнен первичный анализ влияния природы заместителей на фотофизические свойства.
4.2. На примере одного из представителей 10-(1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2- а]индолов показана их применимость в качестве хемосенсоров для визуального обнаружения нитроароматических (взрывчатых) веществ.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
