ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 2
Научная новизна 3
Основные положения и результаты, выносимые на защиту 5
Основное содержание работы 7
Заключение 22
Список литературы 23
Актуальность работы. 3,3,4,4-тетраалкилзамещенные производные
3.4- дигидроизохинолина до последнего времени являлись наименее изученными соединениями изохинолина. Первое сообщение о синтезе и гипотензивной активности указанных соединений появилось только в 1971 г. и получение целевых продуктов было весьма сложным. В 2000-х годах появился ряд патентов на получение 3,3,4,4-тетраалкилзамещенных производных 3,4-дигидроизохинолина, обладающих широким спектром биологической активности, в которых образование дигидропиридинового кольца происходило за счет внутримолекулярного замыкания соответствующих изоцианатов под действием хлорида алюминия.
Учитывая малую разработанность темы в литературе, а также потенциальную биологическую активность 3,3,4,4-тетраалкилзамещенных производных 3,4-дигидроизохинолина, исследование реакций, приводящих к целевым продуктам, является актуальной задачей.
Степень разработанности темы исследования. В последние годы синтезу изохинолинов и их производных уделялось большое внимание. Наиболее изученные примеры относятся к получению ароматических производных, включая фенантридины и бензо[/.у.Л]изохинозины, а также
1.2.3.4- тетрагидроизохинолины. Хорошо представлены в литературе данные по получению 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и их производных.
Синтезу 1-замещенных 3,3,4,4-тетраалкил-3,4-дигидроизохинолинов до последнего времени внимания практически не уделялось. Наряду с 3,3,4,4- тетраалкилзамещенными-3,4-дигидроизохинолинами большой интерес представляют аннелированные по положениям 3 и 4 производные 3,4- дигидроизохинолина. Известно, что алкалоиды, содержащие
циклоалкильный аннелированный фрагмент, например нарциклазины, кринаны, эритринаны и т.п. природные соединения, широко исследуются в области разработки новых лекарственных средств.
Цель работы состояла в изучении поведения 3,3-диалкил-2-арилбутан- 2-олов и 1-арил-1-циклоалкилэтанолов в реакции Риттера с учетом характера карбинолов, заместителей в ароматической части карбинола и строения нитрила. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи: расширение ряда исходных карбинолов путем введения различных заместителей в ароматическое кольцо карбинола и использование карбинолов с алициклическими фрагментами; исследование продуктов реакции полученных соединений с алифатическими и ароматическими нитрилами; установление структуры синтезированных гетероциклов и изучение регионаправленности реакции.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
1. Показано, что 3,3-диалкил-2-арилбутан-2-олы в условиях реакции Риттера претерпевают перегруппировку Вагнера-Меервейна с
последующим взаимодействием с нитрилами и образованием
3,3,4,4- тетраалкилзамещенных производных 3,4-
дигидроизохинолина.
2. Установлено, что наличие только одной метокси-группы в качестве
заместителя в ароматической части молекул 3,3-диалкил-2- арилбутан-2-олов и 1-арил-1-(1-метилциклоалкил)этанолов
приводит к образованию производных исключительно 3,4- дигидроизохинолина.
3. Найдено, что перегруппировка Вагнера-Меервейна в 1-(1-
метилциклогексил)-1-(4-метоксифенил)этаноле протекает
исключительно с миграцией метильной группы.
4. Выявлено, что перегруппировка Вагнера-Меервейна в 1-(1-
метилциклопентил)-1-(4-метоксифенил)этаноле протекает с
расширением циклопентанового кольца и приводит к образованию производных 4a, 10Ь-диметил-9-метокси-6-В-1,2,3,4,4а,10Ь-
гексагидрофенантридина.
5. Найдено, что 1-(4-метоксифенил)-1-циклобутилэтанол при реакции с нитрилами образует в основном 2’-Р-замещенные 6а’-метил- 4’,5’,6’,6а’-тетрагидро-3а’Н-спиро[циклогекса[2,5]диен-1,3’- циклопента [& ] пирр ол ]-4- оны.
6. Впервые установлено, что 1-(4-метоксифенил)-1-циклобутилэтанол
и 1,2-диметокси-4-(1-циклобутилиденэтил)бензол в условиях
реакции Риттера два раза претерпевают перегруппировку Вагнера- Меервейна.
Практическая значимость. Разработаны простые в реализации методы синтеза 3,3,4,4-тетраалкил-3,4-дигидроизохинолинов,
спироциклогексадиенонов, частично гидрированных фенантридинов и амидов на основе доступного сырья, некоторые из которых могут быть перспективны для создания новых фунгицидов и лекарственных средств, в частности, противомалярийных. Установлены основные закономерности регионаправленности реакций в зависимости от природы нитрила, характера и заместителей в ароматической части карбинола, что открывает новые более простые способы получения физиологически активных соединений, в том числе описанных в патентах Pat. US 6,870,055 B2, 22.03.2005; Pat. US 6,956,033 B2, 18.10.2005; Pat. US 7,378,428 B2, 27.05.2008...
1. Установлено, что 3,3-диалкил-2-арилбутан-2-олы в условиях реакции
Риттера претерпевают перегруппировку Вагнера-Мейервейна с последующим образованием 3,3,4,4-тетраалкилзамещенных
производных 3,4-дигидроизохинолина.
2. Найдено, что наличие метокси-заместителя в ароматической части 3,3- диалкил-2-арилбутан-2-олов и 1-арил-1-(1-метилциклоалкил)этанолов при наличии четырех алкильных заместителей в карбинольном фрагменте приводит к образованию исключительно производных 3,4- дигидроизохинолина.
3. Показано, что перегруппировка Вагнера-Мейервейна в 1-(1-
метилциклогексил)-1-(4-метоксифенил)этаноле протекает
исключительно с миграцией метильной группы и образованием 1- замещенного 4,4-диметил-3-циклогексил-3,4-дигидроизохинолина.
4. Обнаружено, что 1-(1-метилциклопентил)-1-(4-метоксифенил)этанол в условиях реакции Риттера претерпевает перегруппировку Вагнера- Меервейна с образованием производных 4а,10^-диметил-9-метокси-6- К-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридина.
5. Выявлено, что 1-(4-метоксифенил)-1-циклобутилэтанол в реакции с нитрилами образует в основном 2'-К-замещенные 6'а-метил-4',5',6',6а'- тетрагидро-3'аЯ-спиро[циклогекса[2,5]диен-1,3'-циклопента[^]пиррол]- 4-оны.
6. Показано, что для 1-(4-метоксифенил)-1-циклобутилэтанола и 1,2-
диметокси-4-(1-циклобутилиденэтил)бензола перегруппировка
Вагнера-Меервейна протекает два раза в ходе реакции.
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования. Планируется продолжить исследование перегруппировки Вагнера-Меервейна в синтезе азостсодержащих гетероциклов по реакции Риттера для карбинолов с циклопропильным алициклическим кольцом, а также изучить неисследованные карбинолы с циклобутиловым фрагментом. Полученные соединения могут быть перспективными в биологических испытаниях на выявление различного рода активностей.
