Актуальность и степень разработанности темы исследования. Аминокислоты являются основой белков и незаменимы в метаболизме живых организмов. Широкие возможности применения аминокислот, их производных и аналогов в современном органическом синтезе, медицинской химии и науке о материалах обусловлены структурным разнообразием, высокой энантиомерной чистотой и широкими возможностями химической функционализации соединений данной группы.
Наличие разнообразных функциональных групп в молекуле и доступность в энантиочистой форме, делают аминокислоты незаменимым сырьем для получения хиральных соединений сложной структуры, реагентов для разделения и дериватизации стереоизомеров, а также стереоселективных катализаторов. Несмотря на значительный прогресс в области получения энантиочистых веществ, методы их синтеза, основанные на разделении рацемических смесей, требуют дальнейшего изучения. Дизайн и получение недорогих и легкодоступных энантиочистых реагентов, пригодных для эффективного разделения рацематов, представляет актуальную задачу, которая может быть решена с использованием природных аминокислот и родственных соединений.
В число актуальных проблем создания эффективных лекарственных препаратов входят необходимость снижения токсичности ксенобиотиков и увеличения избирательности их доставки к биологическим мишеням. Биологически активные соединения, в структуре которых имеются остатки природных аминокислот, в особенности соединения со свободными карбоксильной и аминогруппами в альфа- положении, часто отличаются высокой биодоступностью, избирательностью действия и низкой токсичностью. Создание новых синтетических подходов к биологически активным агентам на основе аминокислот является одним из активно развивающихся приоритетных направлений современной медицинской химии.
Цель работы. Целью диссертационного исследования является разработка оригинальных подходов к созданию на основе аминокислот и родственных соединений новых хиральных реагентов, пригодных для получения энантиомерно чистых веществ - потенциальных лекарственных средств и функциональных материалов.
Достижение поставленной цели предусматривало решение ряда задач:
1) Сравнительное изучение кинетического разделения хиральных гетероциклических аминов под действием хлорангидридов А-защищенных аминокислот и родственных соединений и разработка эффективных методов получения энантиомерно чистых аминов из рацематов.
2) Разработка подходов к функционализации природных гетероциклических соединений с использованием аминокислот и хиральных аминов, в том числе энантиомерно чистых, на примере синтеза конъюгатов пурина и 2-аминопурина. Поиск среди впервые синтезированных соединений потенциальных противотуберкулезных и противовирусных агентов; выявление взаимосвязей между структурой и биологической активностью.
3) Разработка методов получения новых борсодержащих производных и аналогов аминокислот, основы потенциальных агентов для бор-нейтронозахватной терапии рака и перспективных материалов с полезными свойствами. Тестирование пьезоэлектрических свойств карборансодержащих производных аминокислот; выявление структурных факторов, лежащих в их основе.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Работа посвящена решению важной научно-прикладной проблемы: использованию природных
аминокислот и их аналогов в качестве платформы для создания стереоселективных реагентов, пригодных для получения энантиомерно чистых соединений, дизайна биологически активных соединений и получения материалов с ценными физическими свойствами.
Впервые систематически изучены хлорангидриды ряда Х-защищенных аминокислот и некоторых родственных соединений в качестве хиральных ацилирующих агентов для кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов. Использование широкого круга новых разделяющих агентов для кинетического разделения аминов позволило определить зависимость стереохимических результатов процесса от структуры реагентов и условий реакции.
Впервые осуществлено параллельное кинетическое разделение рацемического амина с использованием пары разделяющих агентов, полученных на основе одного хирального предшественника, природной аминокислоты (б')-фенилаланина...
1. Выполнен цикл работ по кинетическому разделению рацемических аминов. Аминокислоты и соединения близкой структуры использованы в качестве синтетической платформы для создания ряда высокоселективных хиральных реагентов - хлорангидридов А-ацил-, А-сульфониламинокислот, 2-арил- и 2- арилоксиалкановых кислот.
2. Разработаны эффективные методы получения хиральных гетероциклических аминов с высокой энантиомерной чистотой (ее >99%), в том числе недоступных другими методами.
3. Впервые обнаружены примеры обращения стереоселективности ацилирования в результате небольшого изменения структуры ацилирующего агента при сохранении его стереоконфигурации. Продемонстрирована принципиальная возможность параллельного кинетического разделения с использованием двух разделяющих агентов, полученных на основе одного хирального предшественника, производного природной аминокислоты (5)-фенилаланина.
4. На основании квантово-химических расчетов показано, что диастереоселективное ацилирование 3,4-дигидро-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазинов хиральными хлорангидридами протекает по синхронному А2-подобному механизму. Установлена важная роль ароматических взаимодействий для стереоселективного протекания реакции. Получено хорошее соответствие между результатами расчетов и экспериментальными данными.
5. Предложены пути синтеза новых производных пурина и 2-аминопурина, содержащих остатки природных аминокислот, фрагменты хиральных гетероциклических аминов. Методы получения энантиомерно чистых конъюгатов пурина и анализа их энантиомерного состава разработаны впервые. Впервые проведено хемо-энзиматическое гликозилирование производных 2-аминопурина, содержащих в положении 6 остатки аминокислот и хиральных аминов.
6. В результате скрининга соединений с антимикобактериальной и антигерпетической активностью среди производных пурина, содержащих остатки аминокислот и хиральных аминов, обнаружен ряд производных, проявляющих высокую активность в отношении возбудителей туберкулеза и вируса герпеса, в том числе лекарственно-устойчивых штаммов. Продемонстрирована взаимосвязь структуры производных пурина и их биологической активности. Установлено, что активность новых антимикобактериальных и противогерпетических агентов на основе пурина и 2-аминопурина существенно зависит от стереоконфигурации.
7. Разработаны методы получения новых карборансодержащих производных аминокислот, в том числе обладающих свойством планарной хиральности. Впервые получены энантиомерно чистые производные планарно-хиральной аминокислоты на основе клозо-карборана, представляющие интерес для получения новых борсодержащих биологически активных соединений.
8. Впервые среди карборансодержащих производных аминокислот обнаружены соединения, кристаллы которых обладают значительной пьезоэлектрической активностью, превышающей таковую большинства органических соединений. Установлено, что пьезоэлектрическая активность производных карборана связана с наличием в кристаллах некомпенсированного дипольного момента, обусловленного взаимной ориентацией остатков клозо-карборана и аминокислотных фрагментов.
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования. Разработанная методология кинетического разделения рацемических аминов с использованием производных аминокислот и родственных соединений в дальнейшем может быть успешно использована для получения энантиомерно чистых соединений: аминов и хиральных кислот. Предложенные пути модификации производных азотсодержащих гетероциклов с использованием хиральных строительных блоков перспективны для получения новых производных аденина и других природных соединений, потенциальных лекарственных средств. Углубленные исследования впервые обнаруженных в работе пьезоэлектрических свойств хиральных производных клозо- карборана могут привести к созданию биосовместимых и безвредных для окружающей среды пьезоэлектрических материалов и устройств.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
