СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НИТРОАЗОЛОПИРИМИДИНОВ
|
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ПУБЛИКАЦИИ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ПУБЛИКАЦИИ
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Направленный поиск и конструирование соединений с широким спектром полезной биологической активности в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов является одной из важнейших задач органической химии. На сегодняшний день одним из наиболее крупных классов структур с такими свойствами являются гетероциклические соединения, однако современные способы получения биологически активных гетероциклов представляют собой многоступенчатые синтезы с использованием нетривиальных реагентов, что приводит к высокой стоимости конечной субстанции лекарственного средства. Кроме того, существующие методики отличаются низкой селективностью, что само по себе означает удорожание продукта, а также приводит к сложной отчистке конечной субстанции от изомерных примесей. Таким образом, разработка селективных методов синтеза известных биологически активных структур и поиск новых молекул, несущих полезные фармакологические свойства, представляют самостоятельный интерес.
С этой точки зрения одним из интересных классов гетероциклов являются нитроазолопиримидины, содержащие мостиковый атом азота в качестве важного структурного элемента. Как правило, в литературе соединения этого класса рассматриваются в качестве структурных аналогов природных нуклеозидов пуринового ряда, соответственно, основное внимание исследователи уделяют реакциям алкилирования по гетероциклическим атомам азота с целью получения аномальных нуклеозидов. При этом совершенно неисследованными остаются такие важные синтетические приемы химии гетероциклов как хлордезоксигенирование и деструкция циклов. Однако именно с помощью указанных модификаций возможен селективный синтез структур с потенциально высокой биологической активностью ряда азолопуринов. При этом ценность нитроазолопиримидинов не ограничивается рассмотрением их в качестве предшественников азолопуринов: структурное сродство с нексантиновыми ингибиторами аденозиновых рецепторов и ненуклеозидными противовирусными препаратами позволяет рассматривать их в качестве основы для создания препаратов с активностью в отношении таких социально-значимых заболеваний как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сепсис и грипп.
Целью работы является разработка методов синтеза сопряженных гетероциклических систем ряда нитроазолопиримидинов и азолопуринов на основе доступных азолопиримидонов:
1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов,1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов и 1,2,3,4-тетразоло[1,5- а]пиримидинов, а также исследование строения, возможностей дальнейшей функционализации и аспектов практического применения новых синтезированных соединений. Кроме того, цели работы включают внедрение кандидата в лекарственные препараты с противовирусным действием в отношении гриппа и низкой цитотоксичностью ряда солей 6-нитро-1,2,4- триазоло[ 1,5-а] пиримидинов.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие основные задачи:
• разработать методы хлордезоксигенирования нитроазолопиримидонов, выделения хлоргетероциклов и последующего нуклеофильного замещения атома галогена на алкиламины;
• осуществить поиск удобных методов восстановления нитрогруппы в полученных структурах для синтеза вицинальных диаминопроизводных азолопиримидинов;
• разработать методы аннелирования имидазольного фрагмента с целью синтеза 8-алкилтриазоло[5,1-й]пуринов из вицинальных аминопроизводных азолопиримидинов;
• исследовать структуру и физико-химические свойства синтезированных
соединений;
• оценить биологическую активность синтезированных гетероциклов;
• проанализировать данные по противовирусной активности солей 6-нитро-1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов и выбрать наиболее перспективную структуру в качестве основы для создания нового лекарственного препарата;
• разработать масштабируемый метод синтеза выбранной соли 6-нитро-1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидина и провести наработку достаточного количества субстанции с целью выведения кандидата в лекарственные препараты на клинические испытания.
Научная новизна и теоретическая значимость:
• Исследовано влияние различных третичных аминов в качестве активаторов при
проведении реакции хлордезоксигенирования в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]
пиримидонов;
• предложены подходы к синтезу 6-нитро-7-алкиламино-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинам, 6-нитро-7-алкиламино-1,2,3,4-тетразоло-[1,5-а]пиримидинам, а также 2H-5- алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-7-онам;
• кроме того, разработаны методы синтеза 6,7-диамино-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов, а также, на их основе, 8-алкилазоло[5,1-й]пуринов;
• исследовано влияние различных третичных аминов в качестве активаторов при проведении реакции хлордезоксигенирования в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидонов;
• показано, что некоторые из полученных соединений обладают рядом полезных биологических свойств, в том числе в отношении различных мишеней, воздействие на которые оправдано в рамках терапии сахарного диабета, in vitro.Кроме того, некоторые структуры ряда нитротриазоло[1,5-а]пиримидинов продемонстрировали активность в отношении септического шока и вируса гриппа in vivo.
Практическая ценность работы:
• Разработаны препаративные методы синтеза производных 6-нитро-7-алкиламино-
1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов, 2Н-5-алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]
пиримидин-7-онов и 6-нитро-7-алкиламино- 1,2,3,4-тетразоло[ 1,5 -а]пиримидинов, представляющих интерес с точки зрения структурного сродства с существующими антагонистами аденозиновых рецепторов;
• кроме того, на основании указанных структур были синтезированы 8-алкилтриазоло[5,1-й]пурины и 5-аклилтиадиазоло[3,2-а]пурин-8-оны, которые являются структурными аналогами природных нуклеозидов и представляют интерес с точки зрения их потенциальной противовирусной активности. Полученные 5-алкилтиадиазолопурины являются так же предшественниками существующих аномальных нуклеозидов ряда фамцикловира, а разработанные методы их получения открывают возможность для региоспецифического синтеза таких нуклеозидов;
• выявлено, что синтезированные производные проявляют противовирусную и противосептическую активность in vivo, а так же антигликирующую активность in vitro. При этом для 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинида L-аргининия моногидрата, т.н. «Триазида», был выполнен весь комплекс работ для выведения субстанции на клинические истытания, в результате чего, на данный момент, «Триазид» успешно прошел первую стадию клинических испытаний.
Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных по синтезу и свойствам азолопуринов, а также по реакционной способности азолопиримидонов в реакции хлордезоксигенирования и биологической активности азотсодержащих ди- и три-циклических гетероциклов в отношении аденозиновых рецепторов, проведении экспериментальных синтетических исследований, обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.
Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных, квантово-химическом моделировании структуры новых гетероциклов, направленном органическом синтезе, использовании катализаторов при проведении синтеза органических соединений. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
- методы получения нитросодержащих алкиламиноазолопиримидинов с помощью реакции хлордезоксигенирования и нуклеофильного замещения галогена;
- результаты исследования влияния различных третичных аминов на течение реакции хлордезоксигенирования;
- методы получения триконденсированных гетероциклов группы триазоло[5,1-й] пуринов и тиадиазоло[3,2-а]пуринов;
- результаты работ по внедрению субстанции кандидата в новые лекарственные препараты «Триазида»;
- данные по структуре и физико-химическим свойствам синтезированных гетероциклов;
- анализ квантово-химических расчетов в отношении сродства к рецептору А2а, а также результатов биологических испытаний в отношении сепсиса in vivo,противодиабетической активности in vitroи противовирусной активности некоторых синтезированных гетероциклов.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 патент РФ, а так же 6 тезисов и материалов докладов на международных конференциях.
Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конференциях: 18th European Symposium on Organic Chemistry (Франция, Марсель, 2013), XXIII International Symposium on Medicinal Chemistry (Португалия, Лиссабон, 2014), 2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry (Новосибирск, 2015), Frontiers in Medicinal Chemistry 2015 (Бельгия, Антверпен, 2015), 1st European Young Chemists Meeting (Португалия, Гимарайнш, 2016), International symposium on medicinal chemistry 2016 (Манчестер, Великобритания, 2016).
Объем и структура работы. Диссертация выполнена на 182 страницах, состоит из введения, трех глав: аналитический обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3) и выводов. Диссертация содержит 79 схем, 65 таблиц, 18 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 113 наименования.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность доценту, к.х.н. Ельцову О.Н. (Уральский Федеральный Университет, г. Екатеринбург) за проведения исследований спектроскопии ЯМР, к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Баженовой Л.Н. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение исследований по элементному анализу, исследовательской группе под руководством академика, д.х.н. Киселева О.И. (НИИ Гриппа, г. Санкт-Петербург) за проведение расчетов сродства к А2а аденозиновому рецептору in silico,а так же исследования биологической активности ряда синтезированных структур в отношении септического шока in vivo, исследовательской группе под руководством академика, д.х.н. Спасова А.А. (Государственный медицинский университет, г. Волгоград) за исследования биологической активности ряда синтезированных структур в отношении противодиабетических мишеней in vitro, коллективу технологической группы под руководством Артемьева Г.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за совместную работу по наработке субстанции «Триазида» для клинических испытаний.
С этой точки зрения одним из интересных классов гетероциклов являются нитроазолопиримидины, содержащие мостиковый атом азота в качестве важного структурного элемента. Как правило, в литературе соединения этого класса рассматриваются в качестве структурных аналогов природных нуклеозидов пуринового ряда, соответственно, основное внимание исследователи уделяют реакциям алкилирования по гетероциклическим атомам азота с целью получения аномальных нуклеозидов. При этом совершенно неисследованными остаются такие важные синтетические приемы химии гетероциклов как хлордезоксигенирование и деструкция циклов. Однако именно с помощью указанных модификаций возможен селективный синтез структур с потенциально высокой биологической активностью ряда азолопуринов. При этом ценность нитроазолопиримидинов не ограничивается рассмотрением их в качестве предшественников азолопуринов: структурное сродство с нексантиновыми ингибиторами аденозиновых рецепторов и ненуклеозидными противовирусными препаратами позволяет рассматривать их в качестве основы для создания препаратов с активностью в отношении таких социально-значимых заболеваний как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сепсис и грипп.
Целью работы является разработка методов синтеза сопряженных гетероциклических систем ряда нитроазолопиримидинов и азолопуринов на основе доступных азолопиримидонов:
1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов,1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов и 1,2,3,4-тетразоло[1,5- а]пиримидинов, а также исследование строения, возможностей дальнейшей функционализации и аспектов практического применения новых синтезированных соединений. Кроме того, цели работы включают внедрение кандидата в лекарственные препараты с противовирусным действием в отношении гриппа и низкой цитотоксичностью ряда солей 6-нитро-1,2,4- триазоло[ 1,5-а] пиримидинов.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие основные задачи:
• разработать методы хлордезоксигенирования нитроазолопиримидонов, выделения хлоргетероциклов и последующего нуклеофильного замещения атома галогена на алкиламины;
• осуществить поиск удобных методов восстановления нитрогруппы в полученных структурах для синтеза вицинальных диаминопроизводных азолопиримидинов;
• разработать методы аннелирования имидазольного фрагмента с целью синтеза 8-алкилтриазоло[5,1-й]пуринов из вицинальных аминопроизводных азолопиримидинов;
• исследовать структуру и физико-химические свойства синтезированных
соединений;
• оценить биологическую активность синтезированных гетероциклов;
• проанализировать данные по противовирусной активности солей 6-нитро-1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов и выбрать наиболее перспективную структуру в качестве основы для создания нового лекарственного препарата;
• разработать масштабируемый метод синтеза выбранной соли 6-нитро-1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидина и провести наработку достаточного количества субстанции с целью выведения кандидата в лекарственные препараты на клинические испытания.
Научная новизна и теоретическая значимость:
• Исследовано влияние различных третичных аминов в качестве активаторов при
проведении реакции хлордезоксигенирования в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]
пиримидонов;
• предложены подходы к синтезу 6-нитро-7-алкиламино-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинам, 6-нитро-7-алкиламино-1,2,3,4-тетразоло-[1,5-а]пиримидинам, а также 2H-5- алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-7-онам;
• кроме того, разработаны методы синтеза 6,7-диамино-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов, а также, на их основе, 8-алкилазоло[5,1-й]пуринов;
• исследовано влияние различных третичных аминов в качестве активаторов при проведении реакции хлордезоксигенирования в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидонов;
• показано, что некоторые из полученных соединений обладают рядом полезных биологических свойств, в том числе в отношении различных мишеней, воздействие на которые оправдано в рамках терапии сахарного диабета, in vitro.Кроме того, некоторые структуры ряда нитротриазоло[1,5-а]пиримидинов продемонстрировали активность в отношении септического шока и вируса гриппа in vivo.
Практическая ценность работы:
• Разработаны препаративные методы синтеза производных 6-нитро-7-алкиламино-
1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов, 2Н-5-алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]
пиримидин-7-онов и 6-нитро-7-алкиламино- 1,2,3,4-тетразоло[ 1,5 -а]пиримидинов, представляющих интерес с точки зрения структурного сродства с существующими антагонистами аденозиновых рецепторов;
• кроме того, на основании указанных структур были синтезированы 8-алкилтриазоло[5,1-й]пурины и 5-аклилтиадиазоло[3,2-а]пурин-8-оны, которые являются структурными аналогами природных нуклеозидов и представляют интерес с точки зрения их потенциальной противовирусной активности. Полученные 5-алкилтиадиазолопурины являются так же предшественниками существующих аномальных нуклеозидов ряда фамцикловира, а разработанные методы их получения открывают возможность для региоспецифического синтеза таких нуклеозидов;
• выявлено, что синтезированные производные проявляют противовирусную и противосептическую активность in vivo, а так же антигликирующую активность in vitro. При этом для 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинида L-аргининия моногидрата, т.н. «Триазида», был выполнен весь комплекс работ для выведения субстанции на клинические истытания, в результате чего, на данный момент, «Триазид» успешно прошел первую стадию клинических испытаний.
Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных по синтезу и свойствам азолопуринов, а также по реакционной способности азолопиримидонов в реакции хлордезоксигенирования и биологической активности азотсодержащих ди- и три-циклических гетероциклов в отношении аденозиновых рецепторов, проведении экспериментальных синтетических исследований, обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.
Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных, квантово-химическом моделировании структуры новых гетероциклов, направленном органическом синтезе, использовании катализаторов при проведении синтеза органических соединений. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
- методы получения нитросодержащих алкиламиноазолопиримидинов с помощью реакции хлордезоксигенирования и нуклеофильного замещения галогена;
- результаты исследования влияния различных третичных аминов на течение реакции хлордезоксигенирования;
- методы получения триконденсированных гетероциклов группы триазоло[5,1-й] пуринов и тиадиазоло[3,2-а]пуринов;
- результаты работ по внедрению субстанции кандидата в новые лекарственные препараты «Триазида»;
- данные по структуре и физико-химическим свойствам синтезированных гетероциклов;
- анализ квантово-химических расчетов в отношении сродства к рецептору А2а, а также результатов биологических испытаний в отношении сепсиса in vivo,противодиабетической активности in vitroи противовирусной активности некоторых синтезированных гетероциклов.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 патент РФ, а так же 6 тезисов и материалов докладов на международных конференциях.
Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конференциях: 18th European Symposium on Organic Chemistry (Франция, Марсель, 2013), XXIII International Symposium on Medicinal Chemistry (Португалия, Лиссабон, 2014), 2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry (Новосибирск, 2015), Frontiers in Medicinal Chemistry 2015 (Бельгия, Антверпен, 2015), 1st European Young Chemists Meeting (Португалия, Гимарайнш, 2016), International symposium on medicinal chemistry 2016 (Манчестер, Великобритания, 2016).
Объем и структура работы. Диссертация выполнена на 182 страницах, состоит из введения, трех глав: аналитический обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3) и выводов. Диссертация содержит 79 схем, 65 таблиц, 18 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 113 наименования.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность доценту, к.х.н. Ельцову О.Н. (Уральский Федеральный Университет, г. Екатеринбург) за проведения исследований спектроскопии ЯМР, к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Баженовой Л.Н. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение исследований по элементному анализу, исследовательской группе под руководством академика, д.х.н. Киселева О.И. (НИИ Гриппа, г. Санкт-Петербург) за проведение расчетов сродства к А2а аденозиновому рецептору in silico,а так же исследования биологической активности ряда синтезированных структур в отношении септического шока in vivo, исследовательской группе под руководством академика, д.х.н. Спасова А.А. (Государственный медицинский университет, г. Волгоград) за исследования биологической активности ряда синтезированных структур в отношении противодиабетических мишеней in vitro, коллективу технологической группы под руководством Артемьева Г.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за совместную работу по наработке субстанции «Триазида» для клинических испытаний.
В результате проделанной работы были получены следующие наиболее значимые результаты:
1. Выявлены наиболее перспективные третичные амины в качестве активаторов в реакции хлордезоксигенирования 6-нитроазолопиримидинов;
2. Разработан метод хлордезоксигенирования 6-нитро-1.2.4-триазоло[1.5-а]пиримидин-
7-онов, 6-азо-1.2.4-триазоло[1.5-а]пиримидин-7-онов. 5-метил-6-нитро-1,2,3,4-
тетразоло[1.5-а]пиримидин-7-она, а так же 2#-5-гидрокси-6-нитро-1,3,4-
тиадиазоло[3.2-а]пиримидин-7-она и подходы к синтезу алкиламинопроизводных упомянутых структур;
3. Разработан удобный препаративно метод восстановления нитрогруппы в полученных 6-нитро-7-алкиламино- 1,2,4-триазоло[ 1.5-а] пиримидинах;
4. Разработан метод аннелирования имидазольного фрагмента в диаминопроизводных ряда 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с образованием 8-алкил-1,2,4-триазоло[5,1-й] пуринов;
5. Предложен метод синтеза 5-алкил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пурин-8-онов на основе синтезированных ранее 5-алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-7- онов;
6. Выполнен комплекс работ по внедрению нового противовирусного препарата «Триазид», включая выведение данного кандидата в лекарственные средства на клинические испытания;
7. Проанализирована биологическая активность синтезированных гетероциклов относительно сепсиса in vivoи антигликирующая активность in vitro,выявлены соединения-лидеры, в том числе, кандидаты на предклинические испытания;
Перспективы дальнейшей разработки темы. Результаты данной работы позволяют определить дальнейшие исследования в области химии различных производных азолопиримидинов и азолопуринов, в частности получение различнозамещенных нитро-1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов с целью поиска гетероциклов с высоким сродством и селективностью по отношению к А2а аденозиновому рецептору. Кроме того, другим направлением развития данного исследования может стать поиск региоспецифичных методов синтеза аномальных нуклеозидов пуринового ряда с помощью применения методологии деструкции циклов в синтезированных 1,2,3,4-тетразоло- и 1,3,4-тиадиазоло-производных.
1. Выявлены наиболее перспективные третичные амины в качестве активаторов в реакции хлордезоксигенирования 6-нитроазолопиримидинов;
2. Разработан метод хлордезоксигенирования 6-нитро-1.2.4-триазоло[1.5-а]пиримидин-
7-онов, 6-азо-1.2.4-триазоло[1.5-а]пиримидин-7-онов. 5-метил-6-нитро-1,2,3,4-
тетразоло[1.5-а]пиримидин-7-она, а так же 2#-5-гидрокси-6-нитро-1,3,4-
тиадиазоло[3.2-а]пиримидин-7-она и подходы к синтезу алкиламинопроизводных упомянутых структур;
3. Разработан удобный препаративно метод восстановления нитрогруппы в полученных 6-нитро-7-алкиламино- 1,2,4-триазоло[ 1.5-а] пиримидинах;
4. Разработан метод аннелирования имидазольного фрагмента в диаминопроизводных ряда 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с образованием 8-алкил-1,2,4-триазоло[5,1-й] пуринов;
5. Предложен метод синтеза 5-алкил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пурин-8-онов на основе синтезированных ранее 5-алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-7- онов;
6. Выполнен комплекс работ по внедрению нового противовирусного препарата «Триазид», включая выведение данного кандидата в лекарственные средства на клинические испытания;
7. Проанализирована биологическая активность синтезированных гетероциклов относительно сепсиса in vivoи антигликирующая активность in vitro,выявлены соединения-лидеры, в том числе, кандидаты на предклинические испытания;
Перспективы дальнейшей разработки темы. Результаты данной работы позволяют определить дальнейшие исследования в области химии различных производных азолопиримидинов и азолопуринов, в частности получение различнозамещенных нитро-1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов с целью поиска гетероциклов с высоким сродством и селективностью по отношению к А2а аденозиновому рецептору. Кроме того, другим направлением развития данного исследования может стать поиск региоспецифичных методов синтеза аномальных нуклеозидов пуринового ряда с помощью применения методологии деструкции циклов в синтезированных 1,2,3,4-тетразоло- и 1,3,4-тиадиазоло-производных.
Подобные работы
- СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НИТРОАЗОЛОПИРИМИДИНОВ
Диссертации (РГБ), химия. Язык работы: Русский. Цена: 4280 р. Год сдачи: 2016