Помощь студентам в учебе
СИНТЕЗ НОВЫХ ТРИФТОРМЕТИЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 2-ТРИФТОРАЦЕТИЛХРОМОНОВ И 5-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-2-ТРИФТОРМЕТИЛФУРАН-3(2H)-ОНОВ
|
Актуальность темы. Хромоны относятся к важнейшей и самой широко распространенной в природе гетероциклической системе, исследованию химических и биологических свойств которой посвящено множество публикаций. Благодаря наличию двух электрофильных центров при атомах 0-2 и С-4 производные хромона могут вступать в реакции с различными нуклеофильными реагентами. Эти реакции обычно сопровождаются раскрытием пиронового кольца с образованием интермедиатов, способных подвергаться внутримолекулярным гетероциклизациям, что открывает путь к получению новых гетероциклических соединений, представляющих интерес для медицинской химии.
В последнее время повышенное внимание уделяется химии частично фторированных гетероциклов, так как замена в молекуле одного или нескольких атомов водорода на атомы фтора приводит к значительным изменениям ее химических свойств и биологической активности. В качестве строительных блоков для получения новых трифторметилированных гетероциклов мы предлагаем использовать трифторацетильные производные хромона и фуран-3(2Я)-она, которые являются скрытыми трикарбонильными субстратами и являются перспективными СБ3-содержащими синтонами. Использование таких соединений в синтезе фторированных гетероциклов позволяет избегать реакций прямого фторирования и трифторметилирования, которые часто требуют более сложных условий и дорогостоящих реагентов.
Степень разработанности темы исследования. В последние годы химии 2- трифторметил- и 3-трифторацетилхромонов уделялось большое внимание, в результате чего был разработан целый ряд новых методов получения частично фторированных гетероциклов с потенциальной биологической активностью. В то же время в литературе имеется всего лишь одна работа по синтезу 2 - трифторацетилхромонов и родственных им 1-трифторметил-1,2,4-трикетонов. Эти полиэлектрофильные субстраты представляют большой интерес в качестве перспективных СБ3-содержащих синтонов, которые могут быть использованы для получения новых гетероциклических соединений с полезными свойствами.
Цель диссертационной работы: изучение реакционной способности 2- трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов и разработка новых подходов к синтезу ранее неизвестных и труднодоступных СБ3- содержащих гетероциклов на их основе. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи: расширение ряда исходных субстратов путем введения различных заместителей в бензольное кольцо; исследование реакций полученных соединений с алифатическими и ароматическими 1,2-диаминами, гидразинами и гидроксиламином, а также с индолами, пирролами и анилином; установление региохимии и изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
1. Синтезированы новые представители СБ3-содержащих производных 5,6- дигидропиразина, хиноксалина, бензо[£]хиноксалина и пиридо[2,3-6]пиразина.
2. Разработан эффективный метод получения 4-ариламино-3-трифторметил- пиридазинов из 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата. Изучены побочные продукты этой реакции, которые оказались пиридазино[3,4- ¿]хиноксалинами, образующимися в ходе замещения CF3группы.
3. Впервые изучены реакции 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с
гидразинами и гидроксиламином, в результате чего были получены новые 3- трифторметилпиридазин-4(1Я)-оны, а также CF3-содержащие пиразолы и изоксазолы.
4. Показано, что реакция 2-трифторацетилхромонов с индолами и пирролами приводит к получению (хромон-2-ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов, в которых два фармакофорных гетероцикла связаны через карбинольный линкер.
5. Разработан синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и исследованы его реакции с 1,2-диаминами, индолами и пирролом.
Практическая значимость результатов. Разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда новых трифторметилированных гетероциклов, среди которых производные пиразина, хиноксалина, бензо[£]хиноксалина, пиридо[2,3- ¿]пиразина, 1,4-дигидропиридазино [3,4-6]хиноксалина, 5,12-дигидробензо|у|-пиридазино[3,4-6]хиноксалина, пиридазина, пиразола, изоксазола и (хромон-2- ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов. Предлагаемые методы просты и эффективны, а полученные гетероциклические системы широко распространены в природе и представляют интерес с точки зрения медицинской химии.
Объекты исследования: 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2- трифторметилфуран-3(2Я)-оны с различными заместителями в бензольном кольце, 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромон.
Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных соединений были надежно доказаны современными методами 1H, 13C, 15N, 19F ЯМР и ИК спектроскопии, а также результатами элементного анализа и масс- спектроскопии высокого разрешения. Структуры региоизомеров строго установлены на основании 2D COSY, HSQC и HMBC экспериментов и рентгеноструктурного анализа. Все эксперименты проводились на современных сертифицированных приборах в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, а также в центрах коллективного пользования Уральского федерального университета.
На защиту выносятся следующие результаты исследований:
1. Синтез исходных 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2- трифторметилфуран-3(2Я)-онов.
2. Синтез пиразинов и хиноксалинов путем взаимодействия 2- трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с 1,2-диаминами.
3. Синтез 4-ариламино-3-трифторметилпиридазинов из 3-ароилметил-2- трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата.
4. Присоединение индолов и пирролов по COCF3 группе 2-трифторацетилхромонов.
5. Синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и его реакции с 1,2- диаминами, индолами и пирролом.
Личный вклад автора. Диссертант принимал непосредственное участие в анализе литературных данных, планировании эксперимента и проведении самих синтезов, а также в анализе и интерпретации полученных результатов исследования, написании и оформлении публикаций по результатам исследования.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов» (Санкт-Петербург, 2014), VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2014» (Санкт- Петербург, 2014), II Научно-технической конференции магистрантов, аспирантов и молодых ученых «Химия в федеральных университетах» (Екатеринбург, 2014), Международной научной конференции «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи - 2015» (Иркутск, 2015), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2015» (Москва, 2015), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016).
Финансирование диссертационной работы проводилось при поддержке Правительства Российской Федерации (программа 211, соглашение № 02.A03.21.0006) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант 14-03-00179), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в российских и международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 7 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях. Также к публикации принят 1 обзор.
Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 157 страницах машинописного текста. Включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 105 схем, 7 таблиц, 18 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 181 наименование.
В последнее время повышенное внимание уделяется химии частично фторированных гетероциклов, так как замена в молекуле одного или нескольких атомов водорода на атомы фтора приводит к значительным изменениям ее химических свойств и биологической активности. В качестве строительных блоков для получения новых трифторметилированных гетероциклов мы предлагаем использовать трифторацетильные производные хромона и фуран-3(2Я)-она, которые являются скрытыми трикарбонильными субстратами и являются перспективными СБ3-содержащими синтонами. Использование таких соединений в синтезе фторированных гетероциклов позволяет избегать реакций прямого фторирования и трифторметилирования, которые часто требуют более сложных условий и дорогостоящих реагентов.
Степень разработанности темы исследования. В последние годы химии 2- трифторметил- и 3-трифторацетилхромонов уделялось большое внимание, в результате чего был разработан целый ряд новых методов получения частично фторированных гетероциклов с потенциальной биологической активностью. В то же время в литературе имеется всего лишь одна работа по синтезу 2 - трифторацетилхромонов и родственных им 1-трифторметил-1,2,4-трикетонов. Эти полиэлектрофильные субстраты представляют большой интерес в качестве перспективных СБ3-содержащих синтонов, которые могут быть использованы для получения новых гетероциклических соединений с полезными свойствами.
Цель диссертационной работы: изучение реакционной способности 2- трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов и разработка новых подходов к синтезу ранее неизвестных и труднодоступных СБ3- содержащих гетероциклов на их основе. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи: расширение ряда исходных субстратов путем введения различных заместителей в бензольное кольцо; исследование реакций полученных соединений с алифатическими и ароматическими 1,2-диаминами, гидразинами и гидроксиламином, а также с индолами, пирролами и анилином; установление региохимии и изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
1. Синтезированы новые представители СБ3-содержащих производных 5,6- дигидропиразина, хиноксалина, бензо[£]хиноксалина и пиридо[2,3-6]пиразина.
2. Разработан эффективный метод получения 4-ариламино-3-трифторметил- пиридазинов из 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата. Изучены побочные продукты этой реакции, которые оказались пиридазино[3,4- ¿]хиноксалинами, образующимися в ходе замещения CF3группы.
3. Впервые изучены реакции 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с
гидразинами и гидроксиламином, в результате чего были получены новые 3- трифторметилпиридазин-4(1Я)-оны, а также CF3-содержащие пиразолы и изоксазолы.
4. Показано, что реакция 2-трифторацетилхромонов с индолами и пирролами приводит к получению (хромон-2-ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов, в которых два фармакофорных гетероцикла связаны через карбинольный линкер.
5. Разработан синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и исследованы его реакции с 1,2-диаминами, индолами и пирролом.
Практическая значимость результатов. Разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда новых трифторметилированных гетероциклов, среди которых производные пиразина, хиноксалина, бензо[£]хиноксалина, пиридо[2,3- ¿]пиразина, 1,4-дигидропиридазино [3,4-6]хиноксалина, 5,12-дигидробензо|у|-пиридазино[3,4-6]хиноксалина, пиридазина, пиразола, изоксазола и (хромон-2- ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов. Предлагаемые методы просты и эффективны, а полученные гетероциклические системы широко распространены в природе и представляют интерес с точки зрения медицинской химии.
Объекты исследования: 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2- трифторметилфуран-3(2Я)-оны с различными заместителями в бензольном кольце, 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромон.
Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных соединений были надежно доказаны современными методами 1H, 13C, 15N, 19F ЯМР и ИК спектроскопии, а также результатами элементного анализа и масс- спектроскопии высокого разрешения. Структуры региоизомеров строго установлены на основании 2D COSY, HSQC и HMBC экспериментов и рентгеноструктурного анализа. Все эксперименты проводились на современных сертифицированных приборах в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, а также в центрах коллективного пользования Уральского федерального университета.
На защиту выносятся следующие результаты исследований:
1. Синтез исходных 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2- трифторметилфуран-3(2Я)-онов.
2. Синтез пиразинов и хиноксалинов путем взаимодействия 2- трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с 1,2-диаминами.
3. Синтез 4-ариламино-3-трифторметилпиридазинов из 3-ароилметил-2- трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата.
4. Присоединение индолов и пирролов по COCF3 группе 2-трифторацетилхромонов.
5. Синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и его реакции с 1,2- диаминами, индолами и пирролом.
Личный вклад автора. Диссертант принимал непосредственное участие в анализе литературных данных, планировании эксперимента и проведении самих синтезов, а также в анализе и интерпретации полученных результатов исследования, написании и оформлении публикаций по результатам исследования.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов» (Санкт-Петербург, 2014), VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2014» (Санкт- Петербург, 2014), II Научно-технической конференции магистрантов, аспирантов и молодых ученых «Химия в федеральных университетах» (Екатеринбург, 2014), Международной научной конференции «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи - 2015» (Иркутск, 2015), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2015» (Москва, 2015), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016).
Финансирование диссертационной работы проводилось при поддержке Правительства Российской Федерации (программа 211, соглашение № 02.A03.21.0006) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант 14-03-00179), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в российских и международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 7 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях. Также к публикации принят 1 обзор.
Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 157 страницах машинописного текста. Включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 105 схем, 7 таблиц, 18 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 181 наименование.
1. Отработана методика и получен ряд 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-
гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с различными заместителями в бензольном кольце.
2. Показано, что 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметил- фуран-3(2Я)-оны реагируют с алифатическими и ароматическими 1,2-диаминами с образованием СТ3-содержащих производных 5,6-дигидропиразина, хиноксалина, бензо[£]хиноксалина и пиридо[2,3-6]пиразина.
3. На основе взаимодействия 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2- трифторметилфуран-3(2Я)-онов с 2,3-диаминопиридином выявлены регио- изомерные и таутомерные особенности синтезированных трифторметилпиридо- [2,3-6]пиразинов.
4. Разработан эффективный метод получения 4-ариламино-3-трифторметил- пиридазинов из 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата. Изучены побочные продукты этой реакции, которые оказались пиридазино[3,4- ¿]хиноксалинами, образующимися в ходе замещения СР3 группы.
5. Впервые изучены реакции 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с
гидразинами и гидроксиламином, в результате чего были получены новые 3- трифторметилпиридазин-4(1Я)-оны, а также СР3-содержащие пиразолы и изоксазолы.
6. Показано, что реакция 2-трифторацетилхромонов с индолами и пирролами приводит к получению (хромон-2-ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов, в которых два фармакофорных гетероцикла связаны через карбинольный линкер.
7. Разработан синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и исследованы его реакции с 1,2-диаминами, индолами и пирролом.
8. Показано, что 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметил- фуран-3(2Н)-оны, являясь высокоактивными скрытыми 1-трифторметил-1,2,4- трикетонами, представляют интерес в качестве ценных СБ3-содержащих синтонов и могут быть использованы для получения широкого ряда новых трифторметилированных гетероциклических соединений.
гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с различными заместителями в бензольном кольце.
2. Показано, что 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметил- фуран-3(2Я)-оны реагируют с алифатическими и ароматическими 1,2-диаминами с образованием СТ3-содержащих производных 5,6-дигидропиразина, хиноксалина, бензо[£]хиноксалина и пиридо[2,3-6]пиразина.
3. На основе взаимодействия 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2- трифторметилфуран-3(2Я)-онов с 2,3-диаминопиридином выявлены регио- изомерные и таутомерные особенности синтезированных трифторметилпиридо- [2,3-6]пиразинов.
4. Разработан эффективный метод получения 4-ариламино-3-трифторметил- пиридазинов из 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата. Изучены побочные продукты этой реакции, которые оказались пиридазино[3,4- ¿]хиноксалинами, образующимися в ходе замещения СР3 группы.
5. Впервые изучены реакции 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов с
гидразинами и гидроксиламином, в результате чего были получены новые 3- трифторметилпиридазин-4(1Я)-оны, а также СР3-содержащие пиразолы и изоксазолы.
6. Показано, что реакция 2-трифторацетилхромонов с индолами и пирролами приводит к получению (хромон-2-ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов, в которых два фармакофорных гетероцикла связаны через карбинольный линкер.
7. Разработан синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и исследованы его реакции с 1,2-диаминами, индолами и пирролом.
8. Показано, что 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметил- фуран-3(2Н)-оны, являясь высокоактивными скрытыми 1-трифторметил-1,2,4- трикетонами, представляют интерес в качестве ценных СБ3-содержащих синтонов и могут быть использованы для получения широкого ряда новых трифторметилированных гетероциклических соединений.