СИНТЕЗ ЦИКЛИЧЕСКИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ И БИОАБСОРБИРУЕМЫХ ПОЛИМЕРОВ НА ИХ ОСНОВЕ
|
Актуальность работы. Циклические сложные эфиры широко используются в качестве мономеров биоабсорбируемых полимеров медицинского назначения, их наиболее известными представителями являются гликолид и лактид. В современной хирургической практике существует потребность в материалах с широкой вариацией физико-механических характеристик от жёстких материалов до эластомеров и сроком разложения от 1 месяца до нескольких лет, которые не могут быть получены на основе только гликолида и лактида. Такие материалы могут быть получены с использованием гомо- и сополимеров е-капролактона, п- диоксанона и триметиленкарбоната.
Традиционные методы синтеза указанных мономеров имеют ряд недостатков. Они связаны с использованием неустойчивых окислителей и низкой селективностью окисления при синтезе е-капролактона, с многостадийностью синтеза, низкими выходом и чистотой продукта при синтезе п-диоксанона, с использованием отравляющего газа фосгена при синтезе триметиленкарбоната.
Активно ведутся работы, посвященные синтезу высокоэффективных инициаторов полимеризации е-капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната. Как правило, такие инициаторы представляют собой алкоксиды или арилоксиды металлов, а также комплексы с объемными лигандами, которые дороги и неудобны для практического применения. В то же время в литературе уделено мало внимания комплексам галогенидов металлов, которые могут представлять практический интерес как доступные и эффективные инициаторы полимеризации. Сложной задачей является синтез поли-п-диоксанона, пригодного для формования хирургических мононитей. Известные методы описаны только в патентной литературе, являются длительными и трудоёмкими.
Таким образом, разработка новых эффективных методов синтеза е- капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната на основе доступных отечественных реактивов, а также разработка новых инициирующих систем их полимеризации являются важной задачей развития области современных и перспективных хирургических материалов.
Цель работы. Разработка методов синтеза е-капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната на основе отечественного сырья без использования токсичных реагентов, синтез новых эффективных инициирующих систем их полимеризации, получение полимеров на основе синтезированных мономеров и изготовление опытных образцов хирургических изделий.
Научная новизна.
• Разработан новый метод синтеза алкиленкарбонатов взаимодействием диолов с карбамидом в среде ионной жидкости. Показано влияние строения диола и состава ионной жидкости на протекание реакции.
• Установлено влияние природы металла и строения заместителей в реакции переэтерификации алкоксидов титана (IV), циркония (IV) и олова (IV) алкиленкарбонатами.
• Изучена реакция переэтерификации поликарбоната алкоксидами титана (IV).
• Впервые синтезирован тетракис(р-аква)-бис(р-гидроксо)-гексахлоро олово (II) сольват тетракис 1,2-диметоксиэтан, методом рентгеноструктурного анализа определено его строение. Установлена его высокая инициирующая активность в реакции полимеризации s-капролактона в массе мономера.
• Исследована активность сольватных хлорокомплексов олова (II) и (IV) в качестве инициаторов полимеризации s-капролактона и триметиленкарбоната в массе мономера при 110 и 155 °С. Выявлено влияние строения координационной сферы комплекса на кинетику полимеризации, в том числе проведено сравнение активности комплексов с известными инициаторами полимеризации.
• Проведено систематическое сравнение соединений олова (II) и (IV), иттрия (III), циркония (IV) и гафния (IV) в качестве инициаторов полимеризации п- диоксанона в массе.
• Установлено, что в качестве соинициаторов полимеризации п-диоксанона могут быть использованы оксираны.
Практическая значимость.
В работе предложены новые методы синтеза s-капролактона, позволяющие получать лактон в более мягких условиях и с большим выходом по сравнению с аналогичными методами.
Разработан новый метод получения п-диоксанона с чистотой более 99% без использования высококипящих растворителей и фракционной перегонки. Показана возможность совмещения разработанного метода с синтезом п-диоксанона из этиленгликоля, что приводит к препаративному выходу 76%.
Разработан метод синтеза диалкилкарбонатов, позволяющий кроме целевого соединения получать производные алкоксидов, которые могут быть использованы самостоятельно как полезные продукты. Проведение реакции с поликарбонатом позволяет дополнительно решить проблему утилизации промышленных отходов полимера с частичной регенерацией бисфенола А.
Предложенные методы синтеза позволяют получать мономеры с высокими выходами, чистотой более 99% из доступного отечественного сырья без использования токсичных реагентов.
Разработаны инициирующие системы и метод полимеризации п-диоксанона, позволяющий получать полимер с молекулярной массой около 400 кДа, пригодный для формования хирургических мононитей.
Разработано покрытие для плетёных хирургических нитей на основе поли-е- капролактона, которое используется при изготовлении нитей «Сабфил»® на предприятии ООО «Медин-Н» (Екатеринбург) (ТУ-9398-007-52318770-2004 изм. 2013).
На основе политриметиленкарбоната изготовлены эластичные имплантаты и плёнки - субстраты для культивации клеток кожи. На основе синтезированного высокомолекулярного поли-п-диоксанона сформованы образцы рассасывающейся хирургической мононити с характеристиками, удовлеторяющими международным стандартам.
Достоверность полученных данных подтверждается использованием стандартных методик исследования, современных методов анализа и обработки полученных результатов.
На защиту выносятся: новый метод синтеза е-капролактона, новый метод получения п-диоксанона, новые бесфосгенные методы синтеза диалкил- и алкиленкарбонатов, комплексный подход синтеза триметиленкарбоната, новые инициирующие системы полимеризации е-капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната.
Личный вклад автора. Автором проведена обзорно-аналитическая работа литературных данных, выполнен в полном объёме химический эксперимент. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.
Разработка покрытия плетёных хирургических нитей была проведена совместно с технологической группой предприятия ООО «Медин-Н» (г. Екатеринбург). Исследование возможности использования материалов из синтезированного политриметиленкарбоната в качестве субстрата для культивирования клеток кожи выполнено сотрудниками лаборатории молекулярных и клеточных технологий Уральской государственной медицинской академии под руководством д.м.н., профессора Макеева Олега Германовича.
Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на XX Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2010); Конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010); XXI Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2011); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (С.-Петербург, 2011); XXII Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2012); VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012» (С.-Петербург, 2012); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений» (Уфа, 2012); Всероссийской конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2012); Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (С.-Петербург-Репино, 2013); III Международном симпозиуме «Frontiers in Polymer Science» (Испания, Ситжес, 2013); Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные науки сегодня» (Москва, 2013); XXVII Международной научно-технической конференции «Реактив-2013» (Иркутск, 2013); VI Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2014» (Москва, 2014).
Публикации. По результатам работы опубликовано 5 статей в научных журналах, 3 статьи в сборниках, 2 патента и 11 тезисов докладов.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 169 наименований. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 13 рисунков, 26 схем и 16 таблиц.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (ИОС УрО РАН) (по теме гос.рег. № 01.2.00 950737); в рамках проектов Уральского отделения РАН (№ 11-3-ИП-286 и № 14-3-ИП-34), а также проекта Правительства Свердловской области и РФФИ (№ 13-03-96085 р_урал_а).
Традиционные методы синтеза указанных мономеров имеют ряд недостатков. Они связаны с использованием неустойчивых окислителей и низкой селективностью окисления при синтезе е-капролактона, с многостадийностью синтеза, низкими выходом и чистотой продукта при синтезе п-диоксанона, с использованием отравляющего газа фосгена при синтезе триметиленкарбоната.
Активно ведутся работы, посвященные синтезу высокоэффективных инициаторов полимеризации е-капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната. Как правило, такие инициаторы представляют собой алкоксиды или арилоксиды металлов, а также комплексы с объемными лигандами, которые дороги и неудобны для практического применения. В то же время в литературе уделено мало внимания комплексам галогенидов металлов, которые могут представлять практический интерес как доступные и эффективные инициаторы полимеризации. Сложной задачей является синтез поли-п-диоксанона, пригодного для формования хирургических мононитей. Известные методы описаны только в патентной литературе, являются длительными и трудоёмкими.
Таким образом, разработка новых эффективных методов синтеза е- капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната на основе доступных отечественных реактивов, а также разработка новых инициирующих систем их полимеризации являются важной задачей развития области современных и перспективных хирургических материалов.
Цель работы. Разработка методов синтеза е-капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната на основе отечественного сырья без использования токсичных реагентов, синтез новых эффективных инициирующих систем их полимеризации, получение полимеров на основе синтезированных мономеров и изготовление опытных образцов хирургических изделий.
Научная новизна.
• Разработан новый метод синтеза алкиленкарбонатов взаимодействием диолов с карбамидом в среде ионной жидкости. Показано влияние строения диола и состава ионной жидкости на протекание реакции.
• Установлено влияние природы металла и строения заместителей в реакции переэтерификации алкоксидов титана (IV), циркония (IV) и олова (IV) алкиленкарбонатами.
• Изучена реакция переэтерификации поликарбоната алкоксидами титана (IV).
• Впервые синтезирован тетракис(р-аква)-бис(р-гидроксо)-гексахлоро олово (II) сольват тетракис 1,2-диметоксиэтан, методом рентгеноструктурного анализа определено его строение. Установлена его высокая инициирующая активность в реакции полимеризации s-капролактона в массе мономера.
• Исследована активность сольватных хлорокомплексов олова (II) и (IV) в качестве инициаторов полимеризации s-капролактона и триметиленкарбоната в массе мономера при 110 и 155 °С. Выявлено влияние строения координационной сферы комплекса на кинетику полимеризации, в том числе проведено сравнение активности комплексов с известными инициаторами полимеризации.
• Проведено систематическое сравнение соединений олова (II) и (IV), иттрия (III), циркония (IV) и гафния (IV) в качестве инициаторов полимеризации п- диоксанона в массе.
• Установлено, что в качестве соинициаторов полимеризации п-диоксанона могут быть использованы оксираны.
Практическая значимость.
В работе предложены новые методы синтеза s-капролактона, позволяющие получать лактон в более мягких условиях и с большим выходом по сравнению с аналогичными методами.
Разработан новый метод получения п-диоксанона с чистотой более 99% без использования высококипящих растворителей и фракционной перегонки. Показана возможность совмещения разработанного метода с синтезом п-диоксанона из этиленгликоля, что приводит к препаративному выходу 76%.
Разработан метод синтеза диалкилкарбонатов, позволяющий кроме целевого соединения получать производные алкоксидов, которые могут быть использованы самостоятельно как полезные продукты. Проведение реакции с поликарбонатом позволяет дополнительно решить проблему утилизации промышленных отходов полимера с частичной регенерацией бисфенола А.
Предложенные методы синтеза позволяют получать мономеры с высокими выходами, чистотой более 99% из доступного отечественного сырья без использования токсичных реагентов.
Разработаны инициирующие системы и метод полимеризации п-диоксанона, позволяющий получать полимер с молекулярной массой около 400 кДа, пригодный для формования хирургических мононитей.
Разработано покрытие для плетёных хирургических нитей на основе поли-е- капролактона, которое используется при изготовлении нитей «Сабфил»® на предприятии ООО «Медин-Н» (Екатеринбург) (ТУ-9398-007-52318770-2004 изм. 2013).
На основе политриметиленкарбоната изготовлены эластичные имплантаты и плёнки - субстраты для культивации клеток кожи. На основе синтезированного высокомолекулярного поли-п-диоксанона сформованы образцы рассасывающейся хирургической мононити с характеристиками, удовлеторяющими международным стандартам.
Достоверность полученных данных подтверждается использованием стандартных методик исследования, современных методов анализа и обработки полученных результатов.
На защиту выносятся: новый метод синтеза е-капролактона, новый метод получения п-диоксанона, новые бесфосгенные методы синтеза диалкил- и алкиленкарбонатов, комплексный подход синтеза триметиленкарбоната, новые инициирующие системы полимеризации е-капролактона, п-диоксанона и триметиленкарбоната.
Личный вклад автора. Автором проведена обзорно-аналитическая работа литературных данных, выполнен в полном объёме химический эксперимент. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.
Разработка покрытия плетёных хирургических нитей была проведена совместно с технологической группой предприятия ООО «Медин-Н» (г. Екатеринбург). Исследование возможности использования материалов из синтезированного политриметиленкарбоната в качестве субстрата для культивирования клеток кожи выполнено сотрудниками лаборатории молекулярных и клеточных технологий Уральской государственной медицинской академии под руководством д.м.н., профессора Макеева Олега Германовича.
Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на XX Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2010); Конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010); XXI Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2011); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (С.-Петербург, 2011); XXII Всероссийской студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2012); VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012» (С.-Петербург, 2012); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений» (Уфа, 2012); Всероссийской конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2012); Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (С.-Петербург-Репино, 2013); III Международном симпозиуме «Frontiers in Polymer Science» (Испания, Ситжес, 2013); Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные науки сегодня» (Москва, 2013); XXVII Международной научно-технической конференции «Реактив-2013» (Иркутск, 2013); VI Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2014» (Москва, 2014).
Публикации. По результатам работы опубликовано 5 статей в научных журналах, 3 статьи в сборниках, 2 патента и 11 тезисов докладов.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 169 наименований. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 13 рисунков, 26 схем и 16 таблиц.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (ИОС УрО РАН) (по теме гос.рег. № 01.2.00 950737); в рамках проектов Уральского отделения РАН (№ 11-3-ИП-286 и № 14-3-ИП-34), а также проекта Правительства Свердловской области и РФФИ (№ 13-03-96085 р_урал_а).
1. Разработаны новые методы синтеза е-капролактона окислением циклогексанона по реакции Байера-Виллигера, позволяющие получать лактон с 99% конверсией циклогексанона и 100% селективностью окисления.
2. Разработан новый метод получения п-диоксанона с чистотой более 99% без использования высококипящих растворителей и фракционной перегонки путём выделения соли 0-гидроксиэтоксиуксусной кислоты. Показана возможность совмещения разработанного метода с синтезом п-диоксанона из этиленгликоля, что приводит к препаративному выходу, равному 76%.
3. Разработаны новые бесфосгенные методы синтеза алкиленкарбонатов взаимодействием диолов с мочевиной в среде ионной жидкости с выходом до 80% и синтеза диалкилкарбонатов реакцией переэтерификации пропилен-, этилен- и поликарбонатов алкоксидами титана (IV) без использования катализаторов с выходом до 96%, позволяющий получать дополнительные полезные продукты и регенерировать до 51% бисфенола А.
4. Разработан комплексный подход синтеза триметиленкарбоната каталитической переэтерификацией полученных бесфосгенным методом диалкилкарбонатов 1,3- пропандиолом с выходом до 80% и чистотой более 99%.
5. Впервые изучена активность сольватных хлорокомплексов олова (II) и (IV) в качестве инициаторов полимеризации е-капролактона и триметиленкарбоната в массе мономера при 110 и 155 °С. Показано, что для обоих мономеров исследованные комплексы обеспечивают большую скорость реакции и молекулярную массу полимера по сравнению с традиционно используемым октаноатом олова (II).
6. Впервые проведено систематическое исследование полимеризации п-диоксанона в массе мономера при 80 и 120 °С, инициированной соединениями 8п (II) и (IV), У (III), /г (IV) и 11Г (IV). Установлено, что лучшими соинициаторами полимеризации являются оксираны, использование которых позволяет синтезировать поли-п-диоксанон с логарифмической вязкостью 1,95-2,54 дл/г и молекулярной массой до 400 кДа.
7. На основе синтезированных поли-е-капролактона, политриметиленкарбоната и высокомолекулярного поли-п-диоксанона получены покрытие для плетёных хирургических нитей, плёночные имплантаты и образцы биоабсорбируемой хирургической мононити, с характеристиками, соответствующими международным стандартам.
2. Разработан новый метод получения п-диоксанона с чистотой более 99% без использования высококипящих растворителей и фракционной перегонки путём выделения соли 0-гидроксиэтоксиуксусной кислоты. Показана возможность совмещения разработанного метода с синтезом п-диоксанона из этиленгликоля, что приводит к препаративному выходу, равному 76%.
3. Разработаны новые бесфосгенные методы синтеза алкиленкарбонатов взаимодействием диолов с мочевиной в среде ионной жидкости с выходом до 80% и синтеза диалкилкарбонатов реакцией переэтерификации пропилен-, этилен- и поликарбонатов алкоксидами титана (IV) без использования катализаторов с выходом до 96%, позволяющий получать дополнительные полезные продукты и регенерировать до 51% бисфенола А.
4. Разработан комплексный подход синтеза триметиленкарбоната каталитической переэтерификацией полученных бесфосгенным методом диалкилкарбонатов 1,3- пропандиолом с выходом до 80% и чистотой более 99%.
5. Впервые изучена активность сольватных хлорокомплексов олова (II) и (IV) в качестве инициаторов полимеризации е-капролактона и триметиленкарбоната в массе мономера при 110 и 155 °С. Показано, что для обоих мономеров исследованные комплексы обеспечивают большую скорость реакции и молекулярную массу полимера по сравнению с традиционно используемым октаноатом олова (II).
6. Впервые проведено систематическое исследование полимеризации п-диоксанона в массе мономера при 80 и 120 °С, инициированной соединениями 8п (II) и (IV), У (III), /г (IV) и 11Г (IV). Установлено, что лучшими соинициаторами полимеризации являются оксираны, использование которых позволяет синтезировать поли-п-диоксанон с логарифмической вязкостью 1,95-2,54 дл/г и молекулярной массой до 400 кДа.
7. На основе синтезированных поли-е-капролактона, политриметиленкарбоната и высокомолекулярного поли-п-диоксанона получены покрытие для плетёных хирургических нитей, плёночные имплантаты и образцы биоабсорбируемой хирургической мононити, с характеристиками, соответствующими международным стандартам.