СИНТЕЗ, ТЕРМОЛИТИЧЕСКИЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-4-ЦИННАМОИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ
|
Актуальность темы. Азагетероциклические системы широко распространены в природе, являются структурными частями как растительного, так и животного мира. Соединения на основе пятичленных циклов с одним атомом азота имеют существенный фармакологический и синтетический потенциал.
Пиррол является п-избыточным ароматическим гетероциклом, химические преобразования которого ограничены характерными реакциями электрофильного замещения, циклоприсоединения. Существенное расширение количества доступных соединений, содержащих пятичленный цикл с одним атомом азота может быть достигнуто путем введения карбонильных групп как в сам пиррольный цикл, так и в заместители. Моноциклические 1 Я-пиррол-2,3-дионы, в связи с неароматичностью и как следствием напряженностью пятичленного цикла, реагируют с мононуклеофильными и бинуклеофильными реагентами с образование различных гетероциклических и спиро-бис-гетероциклических систем недоступных или труднодоступных другими методами.
При термолизе 1Н-пиррол-2,3-дионов происходит генерирование имидоилкетенов - высокореакционноспособных интермедиатов, которые привлекают внимание исследователей различных стран в настоящее время.
4-Ацилзамещенные 1Н-пиррол-2,3-дионы также проявляют активность в реакциях Дильса-Альдера.
Представлялось перспективным синтезировать новый класс дополнительно функционализированных карбонильных производных гетероциклов - 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов, исследовать их термолитические превращения, реакции циклоприсоединения, взаимодействия с бинуклеофильными реагентами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций. При введении в молекулу 1Я-пиррол-2,3-дионов циннамоильного заместителя можно ожидать протекания реакции с участием кратной связи этого заместителя.
Цель работы. Разработка метода синтеза замещенных 5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов, исследование их термолитических превращений, реакций циклоприсоединений, путей рециклизаций и гетероциклизаций под действием бинуклеофильных реагентов.
Задачи исследования. 1. Разработка метода синтеза 1-арил-5- метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов.
2. Исследование термолитических превращений 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1 Я-пиррол-2,3- дионов.
3. Изучение взаимодействий 1 -арил-5 -метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов с алкенами, 1,2-ЫН,ЫН-, 1,3-ЫН,ЫН-бинуклеофильными реагентами, енаминами и енолами.
Научная новизна. Впервые разработан и осуществлен синтез замещенных 5- метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов.
термолиз 1 -арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-приводящий к генерированию циннамоил(Ы-стабилизирующихся путем ацилирования кетеновым фрагментом группы СН орто-положения бензольного цикла при атоме азота, 1,5- прототропного сдвига и присоединения гидроксильной группы к двойной связи циннамоильного фрагмента.
Показано, что реакции циклоприсоединения 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов со стиролом приводят к региоселективному построению полифункциональной системы пирано[4,3-^]пиррола.
Впервые установлены пути нуклеофильных гетероциклизаций 1Я-пиррол-2,3- дионов, содержащих циннамоильную группу в положении 4, протекающие как с участием этой группы, так и под её влиянием.
Показано, что при рециклизации 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов под действием монозамещенных гидразинов образуются ранее недоступные функциализированные производные пиразола.
Найдено, что рециклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов под действием 3-амино-4,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-&]- пиридина приводит к образованию пиридо[2',3':3,4]пирразоло[1,5-а]пиримидина.
Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3-дифенилгуанидина, ациклических енаминоэфиров и енаминокетонов, Ы-замещенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, 3-ариламино-1Н-инден-1-онов приводит к образованию гетероциклических систем триазаспиро[4.4]нона, диазаспиро[4.4]- нонана, спиро[индол-3,2'-пиррола], спиро[индено[1,2-^]пиррол-3,2'-пиррола].
Показано, что рециклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов под действием 5-аминопирразолов и 5-аминоизоксазола приводит к образованию пиразоло[3,4-^]пиридина и изоксазоло[5,4-^]пиридина.
Обнаружена новая спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Н-инден-1-онов, 1Я-инден-1,3(2Я)-диона, 1-бензил- и 1-фенил-3-метил-5-пиразолонов, 3- метилизоксазол-5(4Я)-она, приводящая к построению производных спиро[инден- 2,7'-индола], спиро[индол-7,4'-пиразола], спиро[индол-7,4'-изоксазола].
Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 4-гидрокси-2Я-хромен-2-она приводит к построению полифункциональной гетероциклической системы спиро[фуро [3,2-с]хромен-3,2'-пиррола].
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных замещенных 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3- дионов, оксопроизводных 2Я-пирано[3,2-с]хинолин-5-карбоксилатов, 4-стирил- пирано[4,3-^]пиррол-7а(1Я)-карбоксилатов, функционально замещенных 1- бензил и 1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен- 4,7-дионов, 3 -циннамоилпиридо[2 ',3':3,4] пирразоло[ 1,5 -а]пиримидин-2-карбоксилатов, 4-циннамоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диенов, спиро[индол-3,2'-пирролов], 1Н-пиразоло[3,4-^]пиридин-4-карбоксилатов, изоксазоло[5,4-]пиридин-4-карбоксилатов, 1Н-спиро[индено[1,2-^]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Я)-трионов, спиро[инден-2,7'-индол]-7а'(1'Я)-карбоксилатов, спиро[индол- 7,4'-пиразол]-7а(1Я)-карбоксилатов, спиро[индол-7,4'-изоксазол]-7а(1Я)-карбоксилатов, спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Я)-трионов.
Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.
Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных приборов для определения структуры органических соединений, контроля их чистоты.
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в журнале «Molecules», 4 статьи в «Журнале Органической Химии», 10 тезисов докладов конференций, получены 2 Патента РФ.
Апробация. Результаты работы доложены на XXI, XXII и XXIV Российской молодежной конференции (Екатеринбург, 2011, 2012, 2014), II и III международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Ставрополь, 2011, Пятигорск, 2013), конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), школе-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012), VIII Всероссийской конференции «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах» (Краснодар, 2011), III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 158 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и заключения, содержит 33 рисунка, 1 таблицу. Список литературы включает 110 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность канд. хим. наук Силайчеву П.С. (ПГНИУ, г. Пермь) за консультационную помощь, канд. хим. наук Слепухину П.А. (ИОС УрО РАН, г. Екатеринбург) и канд. хим. наук Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, канд. хим. наук Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (ИОС УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ) и РФФИ (гранты 12¬03-00696, 13-03-96009, 14-03-96014, 14-03-92693).
Пиррол является п-избыточным ароматическим гетероциклом, химические преобразования которого ограничены характерными реакциями электрофильного замещения, циклоприсоединения. Существенное расширение количества доступных соединений, содержащих пятичленный цикл с одним атомом азота может быть достигнуто путем введения карбонильных групп как в сам пиррольный цикл, так и в заместители. Моноциклические 1 Я-пиррол-2,3-дионы, в связи с неароматичностью и как следствием напряженностью пятичленного цикла, реагируют с мононуклеофильными и бинуклеофильными реагентами с образование различных гетероциклических и спиро-бис-гетероциклических систем недоступных или труднодоступных другими методами.
При термолизе 1Н-пиррол-2,3-дионов происходит генерирование имидоилкетенов - высокореакционноспособных интермедиатов, которые привлекают внимание исследователей различных стран в настоящее время.
4-Ацилзамещенные 1Н-пиррол-2,3-дионы также проявляют активность в реакциях Дильса-Альдера.
Представлялось перспективным синтезировать новый класс дополнительно функционализированных карбонильных производных гетероциклов - 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов, исследовать их термолитические превращения, реакции циклоприсоединения, взаимодействия с бинуклеофильными реагентами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций. При введении в молекулу 1Я-пиррол-2,3-дионов циннамоильного заместителя можно ожидать протекания реакции с участием кратной связи этого заместителя.
Цель работы. Разработка метода синтеза замещенных 5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов, исследование их термолитических превращений, реакций циклоприсоединений, путей рециклизаций и гетероциклизаций под действием бинуклеофильных реагентов.
Задачи исследования. 1. Разработка метода синтеза 1-арил-5- метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов.
2. Исследование термолитических превращений 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1 Я-пиррол-2,3- дионов.
3. Изучение взаимодействий 1 -арил-5 -метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов с алкенами, 1,2-ЫН,ЫН-, 1,3-ЫН,ЫН-бинуклеофильными реагентами, енаминами и енолами.
Научная новизна. Впервые разработан и осуществлен синтез замещенных 5- метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионов.
термолиз 1 -арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-приводящий к генерированию циннамоил(Ы-стабилизирующихся путем ацилирования кетеновым фрагментом группы СН орто-положения бензольного цикла при атоме азота, 1,5- прототропного сдвига и присоединения гидроксильной группы к двойной связи циннамоильного фрагмента.
Показано, что реакции циклоприсоединения 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов со стиролом приводят к региоселективному построению полифункциональной системы пирано[4,3-^]пиррола.
Впервые установлены пути нуклеофильных гетероциклизаций 1Я-пиррол-2,3- дионов, содержащих циннамоильную группу в положении 4, протекающие как с участием этой группы, так и под её влиянием.
Показано, что при рециклизации 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов под действием монозамещенных гидразинов образуются ранее недоступные функциализированные производные пиразола.
Найдено, что рециклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов под действием 3-амино-4,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-&]- пиридина приводит к образованию пиридо[2',3':3,4]пирразоло[1,5-а]пиримидина.
Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 1,3-дифенилгуанидина, ациклических енаминоэфиров и енаминокетонов, Ы-замещенных 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онов, 3-ариламино-1Н-инден-1-онов приводит к образованию гетероциклических систем триазаспиро[4.4]нона, диазаспиро[4.4]- нонана, спиро[индол-3,2'-пиррола], спиро[индено[1,2-^]пиррол-3,2'-пиррола].
Показано, что рециклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н- пиррол-2,3-дионов под действием 5-аминопирразолов и 5-аминоизоксазола приводит к образованию пиразоло[3,4-^]пиридина и изоксазоло[5,4-^]пиридина.
Обнаружена новая спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламино-1Н-инден-1-онов, 1Я-инден-1,3(2Я)-диона, 1-бензил- и 1-фенил-3-метил-5-пиразолонов, 3- метилизоксазол-5(4Я)-она, приводящая к построению производных спиро[инден- 2,7'-индола], спиро[индол-7,4'-пиразола], спиро[индол-7,4'-изоксазола].
Впервые показано, что спиро-гетероциклизация 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов под действием 4-гидрокси-2Я-хромен-2-она приводит к построению полифункциональной гетероциклической системы спиро[фуро [3,2-с]хромен-3,2'-пиррола].
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных замещенных 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3- дионов, оксопроизводных 2Я-пирано[3,2-с]хинолин-5-карбоксилатов, 4-стирил- пирано[4,3-^]пиррол-7а(1Я)-карбоксилатов, функционально замещенных 1- бензил и 1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен- 4,7-дионов, 3 -циннамоилпиридо[2 ',3':3,4] пирразоло[ 1,5 -а]пиримидин-2-карбоксилатов, 4-циннамоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диенов, спиро[индол-3,2'-пирролов], 1Н-пиразоло[3,4-^]пиридин-4-карбоксилатов, изоксазоло[5,4-]пиридин-4-карбоксилатов, 1Н-спиро[индено[1,2-^]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Я)-трионов, спиро[инден-2,7'-индол]-7а'(1'Я)-карбоксилатов, спиро[индол- 7,4'-пиразол]-7а(1Я)-карбоксилатов, спиро[индол-7,4'-изоксазол]-7а(1Я)-карбоксилатов, спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Я)-трионов.
Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.
Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных приборов для определения структуры органических соединений, контроля их чистоты.
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и патентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в журнале «Molecules», 4 статьи в «Журнале Органической Химии», 10 тезисов докладов конференций, получены 2 Патента РФ.
Апробация. Результаты работы доложены на XXI, XXII и XXIV Российской молодежной конференции (Екатеринбург, 2011, 2012, 2014), II и III международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Ставрополь, 2011, Пятигорск, 2013), конференции молодых ученых «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), школе-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012), VIII Всероссийской конференции «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах» (Краснодар, 2011), III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 158 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и заключения, содержит 33 рисунка, 1 таблицу. Список литературы включает 110 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность канд. хим. наук Силайчеву П.С. (ПГНИУ, г. Пермь) за консультационную помощь, канд. хим. наук Слепухину П.А. (ИОС УрО РАН, г. Екатеринбург) и канд. хим. наук Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, канд. хим. наук Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (ИОС УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ) и РФФИ (гранты 12¬03-00696, 13-03-96009, 14-03-96014, 14-03-92693).
1. Установлено, что при термолизе 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-
пиррол-2,3-дионов происходит их декарбонилирование и образование Ы- арилзамещенных имидоилкетенов, стабилизирующихся вследствие внутримолекулярного СН-ацилирования кетеновым фрагментом ор^о-положения арильного цикла, 1,5-прототропного сдвига и присоединения группы ОН к связи С=С циннамоильного фрагмента.
2. Показано, что стирол участвует в реакции [4+2] -циклоприсоединения поляризованной С=С связью по сопряженной системе связей О=С-С4=С5 1-арил- 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов.
3. Найдено, что монозамещенные гидразины и 3-амино-4,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин взаимодействуют с 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательного присоединения NH2группы реагента к атому С 5 пирролдионов, расщепления связи N7-C5и атаки NH группой реагента кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента.
4. Показано, что N-арилзамещенные ациклические и карбоциклические енамины взаимодействуют с 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов C5 и группы COOMe в положении 5 пирролдионов.
5. Установлено, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с N-незамещенными пятичленными гетероциклическими енаминами (5-аминопиразолами, 5-аминоизоксазолом) по схеме последовательной нуклеофильной атаки группами /У-С11 и NH2 енаминофрагмента реагента атомов C5и циннамоильной карбонильной группы пирролдионов с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи N7-C5.
6. Показано, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионы
взаимодействуют с карбоциклическими и гетероциклическими енолами как с 1,1- СН,СН-бинуклеофильными реагентами, по схеме последовательного присоединения группы /У-С11 енольного фрагмента реагентов к атому С5 пирролдионового цикла и атома углерода С2 к поляризованной C=C связи циннамоильного фрагмента.
7. Установлено, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном по схеме последовательного присоединения групп ^-СН и OH енольного фрагмента реагента к атому С5 и группе COOMe пирролдионов.
пиррол-2,3-дионов происходит их декарбонилирование и образование Ы- арилзамещенных имидоилкетенов, стабилизирующихся вследствие внутримолекулярного СН-ацилирования кетеновым фрагментом ор^о-положения арильного цикла, 1,5-прототропного сдвига и присоединения группы ОН к связи С=С циннамоильного фрагмента.
2. Показано, что стирол участвует в реакции [4+2] -циклоприсоединения поляризованной С=С связью по сопряженной системе связей О=С-С4=С5 1-арил- 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионов.
3. Найдено, что монозамещенные гидразины и 3-амино-4,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин взаимодействуют с 1-арил-5-метоксикарбонил-4- циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательного присоединения NH2группы реагента к атому С 5 пирролдионов, расщепления связи N7-C5и атаки NH группой реагента кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента.
4. Показано, что N-арилзамещенные ациклические и карбоциклические енамины взаимодействуют с 5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионами по схеме последовательной нуклеофильной атаки двумя нуклеофильными группами бинуклеофила атомов C5 и группы COOMe в положении 5 пирролдионов.
5. Установлено, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с N-незамещенными пятичленными гетероциклическими енаминами (5-аминопиразолами, 5-аминоизоксазолом) по схеме последовательной нуклеофильной атаки группами /У-С11 и NH2 енаминофрагмента реагента атомов C5и циннамоильной карбонильной группы пирролдионов с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи N7-C5.
6. Показано, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Н-пиррол-2,3-дионы
взаимодействуют с карбоциклическими и гетероциклическими енолами как с 1,1- СН,СН-бинуклеофильными реагентами, по схеме последовательного присоединения группы /У-С11 енольного фрагмента реагентов к атому С5 пирролдионового цикла и атома углерода С2 к поляризованной C=C связи циннамоильного фрагмента.
7. Установлено, что 1-арил-5-метоксикарбонил-4-циннамоил-1Я-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном по схеме последовательного присоединения групп ^-СН и OH енольного фрагмента реагента к атому С5 и группе COOMe пирролдионов.