ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВОЗМОЖНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ in vivo ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА «ТРИАЗАВИРИН»
|
Актуальность темы. Актуальность создания новых противовирусных средств обусловлена совместным действием таких постоянно действующих факторов, как распространение социально значимых, особо опасных инфекций, а также появление патогенных вирусных штаммов, устойчивых к действию существующих лекарственных средств. Совместными усилиями Уральского федерального университета, Института органического синтеза УрО РАН и Института гриппа МЗ РФ создан новый противовирусный препарат «Триазавирин» (натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7- она, дигидрат), проявляющий высокую активность, широкий спектр действия и низкую токсичность. «Триазавирин» и его аналоги обладают высокой эффективностью в опытах in vivoи пониженной активностью в экспериментах на клеточных культурах, что позволяет предположить противовирусное действие не самого «Триазавирина», а продуктов его превращений в организме. Одним из способов выявления таких превращений является прогнозирование возможных продуктов модификацийсоединений, химический синтез моделей, исследование противовирусного действия и выявление их в биологических объектах.
Цели и задачи исследования:
- Определение влияния молекулярных фрагментов 1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазинов - «Триазавирина» и его структурных аналогов - на противовирусное действие.
- Химическое моделирование возможных процессов превращений «Триазавирина» в организме и прогнозирование продуктов реакций (метаболитов).
- Разработка методов синтеза новых 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов - возможных активных метаболитов и их структурных аналогов.
- Поиск новых противовирусных соединений в ряду исследуемых 1,2,4- триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов.
Научная новизна работы:
- Разработаны методы синтеза новых 2-Я-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов.
- Разработан альтернативный метод синтеза «Триазавирина» и его гомологов, заключающийся в диазотировании иминотиоуразола, последующем азосочетании - циклизации с получением динатриевой соли 2-меркапто-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-она и дальнейшем ее алкилировании галоидными алкилами, приводящем к целевым натриевым солям 2-алкилсульфанил-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-онов.
- Сформулирована концепция возможных превращений «Триазавирина» в организме и предложен план структурных модификаций молекулы препарата, включающий 6 основных направлений: реакции центров С-2, С-6 и С-7 с нуклеофильными фрагментами белков, алкилирование атома N-4, моделирующее процессы гликозилирования, восстановление нитрогруппы и окисление алкилсульфанильной группы.
Автор выражает благодарность академику О.Н. Чупахину, академику О.И. Киселеву и чл.-корр. РАН В. Л. Русинову за постоянное внимание и ценные советы, а также сотрудникам кафедры органической химии УрФУ, ИОС УрОРАН и ФБГУ НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ, принявшим участие в рабо¬те
- В соответствии с планом структурных модификаций «Триазавирина» исследована реакция окисления в качестве модели действия оксидаз и разработаны методы синтеза 6- нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов, содержащих в триазольном цикле сульфоксидный и сульфонильный фрагменты.
- Исследованы реакции замещения сульфонильного фрагмента в 2- метилсульфонил-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-оне биогенными S- нуклеофилами: цистеамином, С-цистеином, глутатионом.
- Разработаны методы N-алкилирования 2-Я-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-онов в качестве моделей процессов N-гликозилирования и для использования в виде защитных групп.
- Разработаны методы замещения нитрогруппы в 2-К-4-Я'-6-нитро-1,2,4- триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онах S- и N-нуклеофилами с образованием 2-Я-6-амино- и 6-алкилсульфанил-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов.
- Установлено ингибирующее действие «Триазавирина» на протеиндисульфидизомеразу.
- Впервые выявлено влияние молекулярных фрагментов «Триазавирина» и его структурных аналогов на их противовирусное действие.
Практическая значимость исследования
Установлены молекулярные фрагменты «Триазавирина», необходимые для противовирусной активности препарата, к которым относятся нитрогруппа триазинового фрагмента и алкилсульфанильный фрагмент в триазольном цикле.
Выявлены соединения - структурные аналоги «Триазавирина», проявляющие высокую противовирусную активность, в отношении которых получено 4 патента РФ на изобретение.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и получены 4 патента РФ на изобретение. Результаты работы с опубликованием тезисов доложены на конференциях всероссийского и международного уровней: XI Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008); XII Молодежной школе-конференции по органической химии (Иваново, 2009); 16th European Symposium on Organic Chemistry (Prague, Czech Republic, 2009); XIII Молодежной школе- конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010); 18th In-ternational Conference on Organic Synthesis (Bergen, Norway, 2010); XIV Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011); XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013), 18th European Symposium on Organic Chemistry (Marseille, France, 2013); Уральском научном форуме по органической химии (Екатеринбург, 2014).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 107 ссылок на литературные источники, 27 таблиц и 19 рисунков.
Цели и задачи исследования:
- Определение влияния молекулярных фрагментов 1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазинов - «Триазавирина» и его структурных аналогов - на противовирусное действие.
- Химическое моделирование возможных процессов превращений «Триазавирина» в организме и прогнозирование продуктов реакций (метаболитов).
- Разработка методов синтеза новых 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов - возможных активных метаболитов и их структурных аналогов.
- Поиск новых противовирусных соединений в ряду исследуемых 1,2,4- триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов.
Научная новизна работы:
- Разработаны методы синтеза новых 2-Я-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов.
- Разработан альтернативный метод синтеза «Триазавирина» и его гомологов, заключающийся в диазотировании иминотиоуразола, последующем азосочетании - циклизации с получением динатриевой соли 2-меркапто-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-она и дальнейшем ее алкилировании галоидными алкилами, приводящем к целевым натриевым солям 2-алкилсульфанил-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-онов.
- Сформулирована концепция возможных превращений «Триазавирина» в организме и предложен план структурных модификаций молекулы препарата, включающий 6 основных направлений: реакции центров С-2, С-6 и С-7 с нуклеофильными фрагментами белков, алкилирование атома N-4, моделирующее процессы гликозилирования, восстановление нитрогруппы и окисление алкилсульфанильной группы.
Автор выражает благодарность академику О.Н. Чупахину, академику О.И. Киселеву и чл.-корр. РАН В. Л. Русинову за постоянное внимание и ценные советы, а также сотрудникам кафедры органической химии УрФУ, ИОС УрОРАН и ФБГУ НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ, принявшим участие в рабо¬те
- В соответствии с планом структурных модификаций «Триазавирина» исследована реакция окисления в качестве модели действия оксидаз и разработаны методы синтеза 6- нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов, содержащих в триазольном цикле сульфоксидный и сульфонильный фрагменты.
- Исследованы реакции замещения сульфонильного фрагмента в 2- метилсульфонил-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-оне биогенными S- нуклеофилами: цистеамином, С-цистеином, глутатионом.
- Разработаны методы N-алкилирования 2-Я-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-онов в качестве моделей процессов N-гликозилирования и для использования в виде защитных групп.
- Разработаны методы замещения нитрогруппы в 2-К-4-Я'-6-нитро-1,2,4- триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онах S- и N-нуклеофилами с образованием 2-Я-6-амино- и 6-алкилсульфанил-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов.
- Установлено ингибирующее действие «Триазавирина» на протеиндисульфидизомеразу.
- Впервые выявлено влияние молекулярных фрагментов «Триазавирина» и его структурных аналогов на их противовирусное действие.
Практическая значимость исследования
Установлены молекулярные фрагменты «Триазавирина», необходимые для противовирусной активности препарата, к которым относятся нитрогруппа триазинового фрагмента и алкилсульфанильный фрагмент в триазольном цикле.
Выявлены соединения - структурные аналоги «Триазавирина», проявляющие высокую противовирусную активность, в отношении которых получено 4 патента РФ на изобретение.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и получены 4 патента РФ на изобретение. Результаты работы с опубликованием тезисов доложены на конференциях всероссийского и международного уровней: XI Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008); XII Молодежной школе-конференции по органической химии (Иваново, 2009); 16th European Symposium on Organic Chemistry (Prague, Czech Republic, 2009); XIII Молодежной школе- конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010); 18th In-ternational Conference on Organic Synthesis (Bergen, Norway, 2010); XIV Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011); XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013), 18th European Symposium on Organic Chemistry (Marseille, France, 2013); Уральском научном форуме по органической химии (Екатеринбург, 2014).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 107 ссылок на литературные источники, 27 таблиц и 19 рисунков.
1. Разработаны методы синтеза новых 2-Я-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7- онов.
2. Разработан альтернативный метод синтеза «Триазавирина» и его гомологов, заключающийся в синтезе и алкилировании динатриевой соли 2-тио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с][1,2,4]триазин-7-она.
3. Сформулирована концепция возможных превращений «Триазавирина» в организме.
4. В соответствии с предложенной концепцией разработаны методы синтеза сульфоксидов и сульфонов в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов в качестве модели окисления гомологов «Триазавирина».
5. Исследовано замещение сульфонильного фрагмента в 2-метилсульфонил-6-нитро-1,2,4- триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-оне биогенными S-нуклеофилами.
6. Разработаны методы N-алкилирования 2-Я-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин- 7-онов для получения аналогов неприродных нуклеозидов.
7. Разработаны методы замещения нитрогруппы в 2-Я-4-Я'-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-онах.
8. Выявлены структурные фрагменты «Триазавирина» существенные для его противовирусной активности.
9. Установлено ингибирующее действие «Триазавирина» на протеин дисульфидизомеразу.
10. Среди синтезированных аналогов «Триазавирина» выявлены новые активные противовирусные соединения.
2. Разработан альтернативный метод синтеза «Триазавирина» и его гомологов, заключающийся в синтезе и алкилировании динатриевой соли 2-тио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с][1,2,4]триазин-7-она.
3. Сформулирована концепция возможных превращений «Триазавирина» в организме.
4. В соответствии с предложенной концепцией разработаны методы синтеза сульфоксидов и сульфонов в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов в качестве модели окисления гомологов «Триазавирина».
5. Исследовано замещение сульфонильного фрагмента в 2-метилсульфонил-6-нитро-1,2,4- триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-оне биогенными S-нуклеофилами.
6. Разработаны методы N-алкилирования 2-Я-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин- 7-онов для получения аналогов неприродных нуклеозидов.
7. Разработаны методы замещения нитрогруппы в 2-Я-4-Я'-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1- с][1,2,4]триазин-7-онах.
8. Выявлены структурные фрагменты «Триазавирина» существенные для его противовирусной активности.
9. Установлено ингибирующее действие «Триазавирина» на протеин дисульфидизомеразу.
10. Среди синтезированных аналогов «Триазавирина» выявлены новые активные противовирусные соединения.