Актуальность и степень разработанности темы исследования. Получение энантиомерно чистых соединений является одной из важнейших задач современной органической химии. Особый интерес представляют оптические изомеры аминов, поскольку они являются предшественниками практически важных органических соединений: лекарств, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др.
На сегодняшний день одним из широко распространенных способов получения энантиочистых аминов является оптическое кинетическое разделение (КР) при ацилировании в присутствии хиральных катализаторов переноса ацила и под действием хиральных реагентов. Несмотря на активное развитие метода КР причины наблюдаемой стереоизбирательности зачастую остаются невыясненными. Исследование факторов, влияющих на эффективность КР, необходимо для создания новых рациональных путей синтеза энантиочистых аминов. В связи с этим изучение диастереоселективных реакций между разнообразными по структуре аминами и ацилирующими агентами, направленное на выявление закономерностей, определяющих стереоселективность процесса, является актуальной проблемой.
Целью работы было установление зависимости стереохимических результатов кинетического разделения рацемических аминов под действием хиральных ацилирующих агентов: производных (У)-пролина, 2-окси- и 2-тиокарбоновых кислот от структуры реагентов и условий реакции. Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие основные задачи: изучить диастереоселективное ацилирование рацемических аминов различного строения хлорангидридами хиральных кислот; установить строение продуктов реакции; исследовать факторы, влияющие на стереохимический результат процесса.
Научная новизна. Впервые в качестве хиральных ацилирующих агентов исследованы хлорангидриды А-сульфонил-(У)-пролинов и 2-фенокси-, 2-метокси- и 2- фенилтиокислот. Показано, что стереоселективность ацилирования рацемических аминов определяется как пространственным и электронным строением реагентов, так и условиями проведения реакции (температура, растворитель). На основании полученных данных предложены модели возможных переходных состояний, возникающих в ходе взаимодействия гетероциклических аминов с изученными хлорангидридами. На примере ацилирования рацемического 2-метилпиперидина хлорангидридом А-тозил-(У)-пролина впервые показана принципиальная возможность КР аминов, не содержащих в структуре ароматических групп, с помощью хлорангидридов хиральных кислот. Впервые показано, что хлорангидриды 2-феноксикислот являются перспективными разделяющими агентами, превосходящими в ряде случаев разделяющие агенты на основе а-аминокислот и 2- арилпропионовых кислот.
Теоретическая и практическая значимость. Установлено, что наиболее эффективным разделяющим агентом среди изученных производных пролина и его аналогов является хлорангидрид А-тозил-(У)-пролина, легкодоступное в оптически чистом виде соединение, с помощью которого возможно осуществить КР широкого круга рацемических гетероциклических аминов. Разработаны препаративные методы получения (Л)-энантиомеров 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2.Н-[1,4]бензоксазина и 3,4-дигидро-3-метил-2.Н-[1,4]бензотиазина высокой оптической чистоты (ее>99%), основанные на КР под действием хлорангидрида А-тозил-(У)-пролина. Разработан способ получения оптически чистой (Л)-2-феноксипропионовой кислоты, основанный на энантиомерном обогащении скалемических образцов в результате диастереоселективного ацилирования. Разработан способ получения (У)-энантиомера 3,4-дигидро-3-метил-2.Н-[1,4]бензотиазина (ее>99%) в результате КР под действием хлорангидрида (Л)-феноксипропионовой кислоты.
Методология и методы исследования. При выполнении настоящей работы использован комплекс современных методов синтетической химии и физико-химических методов установления строения хиральных соединений. Для характеристики полученных соединений применялись физико-химические методы (ВЭЖХ, ГЖХ-масс-спектрометрия, спектроскопия ЯМР, РСА, поляриметрия и др.).
Положения, выносимые на защиту: результаты исследования стереоселективного ацилирования рацемических гетероциклических аминов хлорангидридами А-сульфонил-(5)-пролинов и 2-оксикислот; методы синтеза оптически чистых (Л)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2.Н-[1,4]бензоксазина, (Л)- и (5')-3,4-дигидро-3-метил-2Я-[1,4]бензотиазина; способ получения нового эффективного разделяющего агента для КР аминов - хлорангидрида энантиочистой (Л)-2-феноксипропионовой кислоты.
Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных о современных способах получения энантиочистых 2-арил-оксикислот. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении экспериментов, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и представлении полученных результатов на научных конференциях.
Степень достоверности и апробация результатов. Материалы диссертации представлены на 3 международных (Пермь, Россия, 2012, 2014; Марсель, Франция, 2013) и 3 всероссийских (Екатеринбург, 2012, 2014; Пятигорск, 2013) конференциях. Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (гос. рег. № 01201254098), по программе Президиума РАН № 5 «Фундаментальные науки - медицине» (проект 12-П-3-1030 «Синтез и исследование низкомолекулярных биорегуляторов - потенциальных антибактериальных, противовирусных и противоопухолевых средств»); в рамках проектов Российского фонда фундаментальных исследований (№№ 12-03- 31615_мол_а, 13-03-00674_а) и Российского научного фонда (№ 14-13-01077), а также в рамках федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 3656.2014.3).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, 1 статья в сборнике научных трудов, 8 тезисов докладов в материалах конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения и списка литературы (208 наименований). Работа изложена на 179 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков, 85 схем и 7 таблиц.
1. Проведено изучение кинетического разделения широкого ряда рацемических гетероциклических аминов в результате их диастереоселективного ацилирования хлорангидридами хиральных кислот: ^-сульфонил-(5)-пролинов и их структурных аналогов, а также 2-фенокси-, 2-метокси- и 2-фенилтиокислот. Строение и стереоконфигурация продуктов взаимодействия установлены с использованием методов ВЭЖХ, ГЖХ-масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР, РСА и поляриметрии. Показано, что стереоселективность ацилирования рацемических аминов определяется как пространственным и электронным строением реагентов, так и условиями проведения реакции (температура, растворитель). На основании полученных данных предложены модели возможных переходных состояний, возникающих в ходе взаимодействия гетероциклических аминов с изученными хлорангидридами.
2. Установлено, что наиболее эффективным разделяющим агентом среди
изученных производных пролина и его аналогов является хлорангидрид ^-тозил-(З')- пролина, с помощью которого возможно осуществить кинетическое разделение широкого круга рацемических гетероциклических аминов. Разработаны препаративные методы получения (Л)-энантиомеров 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор- 2#-[1,4]бензоксазина и 3,4-дигидро-3-метил-2#-[1,4]бензотиазина высокой оптической чистоты (ee>99%), основанные на кинетическом разделении под действием хлорангидрида ^-тозил-(^)-пролина.
3. Впервые, на примере ацилирования рацемического 2-метилпиперидина хлорангидридом ^-тозил-(^)-пролина, показана принципиальная возможность кинетического разделения аминов, не содержащих в структуре ароматических групп, с помощью хлорангидридов хиральных кислот.
4. Впервые показано, что хлорангидриды 2-феноксикислот являются перспективными разделяющими агентами, превосходящими в ряде случаев разделяющие агенты на основе а-аминокислот и 2-арилпропионовых кислот.
5. Разработан способ получения оптически чистой (Л)-2-феноксипропионовой кислоты, основанный на энантиомерном обогащении скалемических образцов в результате диастереоселективного ацилирования.
6. Разработан способ получения (З')-энантиомера 3,4-дигидро-3-метил-2Я-
[1,4] бензотиазина (ee>99%) в результате кинетического разделения под действием хлорангидрида (Л)-2-феноксипропионовой кислоты.
Обнаруженная высокая стереоселективность хлорангидридов ^тозил-(З)- пролина и 2-фенокси карбоновых кислот в качестве хиральных разделяющих агентов в кинетическом разделении рацемических аминов открывает широкие перспективы для разработки эффективных методов получения большого ряда энантиомерно чистых аминов, представляющих интерес в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически активных соединений.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
