![Автореферат на тему: ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТАРЕНО[е]ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С ДИЕНОФИЛАМИ](https://workspay.ru/tmpl/lite/images/logo.png){kind=logo}
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТАРЕНО[е]ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С ДИЕНОФИЛАМИ
|
Актуальность темы. Одной из задач современной органической химии является развитие простых и эффективных методов синтеза сложных молекул. В связи с этим в последнее время привлекают внимание исследователей 1Я-пиррол- 2,3-дионы, в том числе аннелированные различными гетеросистемами по стороне [е]. Хорошо изучены нуклеофильные превращения 1Я-пиррол-2,3-дионов под действием как моно-, так и разнообразных бинуклеофилов.
Вместе с тем, 4-ацил-1Я-пиррол-2,3-дионы показали себя активными в ре-акции Дильса-Альдера, участвуя в ней как в роли диенофилов, так и диенов. Синтезы, основанные на реакции Дильса-Альдера, привлекают внимание исследователей в связи с требованиями зеленой химии.
Реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов ведут к трудно доступной системе ангулярных полигетероциклов, в основе которой лежит пергидробензо [с]инденовый остов. Интерес к структурам, содержащим подобный фрагмент каркаса, неуклонно растет в связи с тем, что в природе обнаружено большое число соединений, обладающих биологической активностью и содержащих соответствующий фрагмент каркаса.
Варьируя строение гетаренового фрагмента гетарено[е]пиррол-2,3-дионов можно синтезировать разнообразные гетероциклические каркасы.
Степень разработанности темы исследования. Большинство проведенных ранее исследований в рамках обозначенной темы было направлено на изучение взаимодействия моноциклических 4-ацилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов с диенами и диенофилами, а также на взаимодействие 1Я-пиррол-2,3-дионов, аннелированных изохинолиновым фрагментом, с диенами с целью получения системы индоло[7а,1-а]изохинолина, встречающейся в эритриновых алкалоидах. Взаимодействие 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с диенофилами, ведущее к системе гетарено[а]пирано[4,3-£]пиррола - гетероциклического аналога 13(14^8)абео-стероидов, ранее не изучалось.
Цель работы: исследование взаимодействия 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с полярными и неполярными С=С, С N и С=О диенофилами ациклического и циклического строения.
Задачи исследования:
1. Исследование взаимодействия 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3- дионов с диенофилами с последовательным усложнением структуры.
2. Изучить влияние конденсированного гетероцикла 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов и структуры диенофила на протекание этих реакций.
3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.
Научная новизна:
1. Показано, что взаимодействие 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3- дионов с олефинами представляет собой пример гетеро-реакции Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями.
2. Установлено, что монозамещенные этилены вступают в реакцию [4+2]- циклоприсоединения к 4-ацилзамещенным гетарено[е]пиррол-2,3-дионам по системе сопряженных связей О=С-С4=С5, а диастереоселективность этой реакции зависит от строения заместителя в этилене и используемого растворителя.
3. Впервые показано, что взаимодействие 1,2-дизамещенных этиленов с 4- ацилзамещенными гетарено[е]пиррол-2,3-дионами протекает с образованием продуктов гетеро-реакции Дильса-Альдера и реакции Михаэля.
4. Обнаружено, что взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-
1,2,4-трионов с циклоалканонами протекает с образованием двух рядов продуктов: 2-гидрокси-2-(2-оксоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазинов и 2,7-диоксабицикло [3.2.1] октанов.
Теоретическая значимость: установлены закономерности взаимодействия 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с диенофилами, представляющего собой гетеро-реакцию Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями; найдено, что регио- и стереоселективность взаимодействия 4- ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с диенофилами зависят от строения диенофила и используемого растворителя.
Практическая значимость:
1. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных 3а-
(пиран-5-ил)пирроло [2,1-с][1,4]бензоксазинов, 3а-( 1,2-дифенилвинил)пирроло-
[2,1-с][1,4]бензоксазинов, 3а-(пиран-5-ил)пирроло[1,2-<Дхиноксалинов, 2-гидрок- си-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1 -с] [1,4]бензоксазинов, 2,7-диоксабицикло-[3.2.1] октанов, 3а-(фуран-4-ил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазинов, 7-окса-1-азаспиро[4.4] нонанов, спиро[фуро[2,3-6]фуран-3,2'-пирролов], 6,8,20-триокса-13-азапен- тацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкозанов, 6,8-диокса-13,20-диазапентацикло-
[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкозанов, 5,7,19-триокса-12-азапентацикло-
[10.8.0.01,9.02,6.013,18]эйкозанов.
2. Разработан новый подход к синтезу аналогов 13(14^8)абео-стероидов - замещенных 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадеканов и 15-окса- 3,10-диазатетрацикло [8.7.0.01,13.04,9]гептадеканов.
Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие антиноцицептивную активность, превосходящую активность анальгина.
Методология и методы исследования. Синтез исходных гетарено[«]пиррол-2,3-дионов осуществлен методом взаимодействия гетероциклических енаминов с оксалилхлоридом в среде безводных апротонных растворителей. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор классических методов органического синтеза, выделение продуктов реакции проведено нехро-матографическими методами. Для установления структуры синтезированных со-единений использованы современные методы установления структуры и состава: спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, масс-спектрометрия, ультра-высокоэффективная жидкостная хромато-масс спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ. Контроль и оптимизацию условий протекания реакций проводили методами спектроскопии ЯМР 1Н, ультра-высокоэффективной жидкостной хромато-масс спектрометрии, тонкослойной хроматографии.
На защиту выносятся:
- Общие закономерности и специфические особенности взаимодействия 3- ароилпирроло [2,1 -с][1,4] бензоксазин-1,2,4-трионов и 3 -ароилпирроло [1,2-а]хи- ноксалин-1,2,4(5Я)-трионов (гетарено[«]пиррол-2,3-дионов) с диенофилами.
- Разработка методов синтеза гетероциклических аналогов 13(14^8)абео-
стероидов - замещенных 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]-
гептадеканов и 15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадеканов.
- Разработка методов синтеза 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов и 2- гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1 -с] [1,4]бензоксазинов.
- Анализ строения синтезированных рядов соединений с использованием современных физико-химических методов.
- Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных приборов для определения структуры органических соединений, контроля их чистоты.
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и оформлении патентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 7 статей в рецензируемом научном журнале из списка ВАК, получены 3 патента РФ на изобретения.
Апробация. Результаты работы доложены на III международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), I, II и III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012, 2014), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 139 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, об-суждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, заключения, содержит 16 рисунков, 6 таблиц. Список литературы включает 103 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Мокрушину И.Г. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение скрининга биологической активности синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь).
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ) и РФФИ (гранты 12-03-00696, 13-03-96009, 14-03-92693).
Вместе с тем, 4-ацил-1Я-пиррол-2,3-дионы показали себя активными в ре-акции Дильса-Альдера, участвуя в ней как в роли диенофилов, так и диенов. Синтезы, основанные на реакции Дильса-Альдера, привлекают внимание исследователей в связи с требованиями зеленой химии.
Реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов ведут к трудно доступной системе ангулярных полигетероциклов, в основе которой лежит пергидробензо [с]инденовый остов. Интерес к структурам, содержащим подобный фрагмент каркаса, неуклонно растет в связи с тем, что в природе обнаружено большое число соединений, обладающих биологической активностью и содержащих соответствующий фрагмент каркаса.
Варьируя строение гетаренового фрагмента гетарено[е]пиррол-2,3-дионов можно синтезировать разнообразные гетероциклические каркасы.
Степень разработанности темы исследования. Большинство проведенных ранее исследований в рамках обозначенной темы было направлено на изучение взаимодействия моноциклических 4-ацилзамещенных 1Я-пиррол-2,3-дионов с диенами и диенофилами, а также на взаимодействие 1Я-пиррол-2,3-дионов, аннелированных изохинолиновым фрагментом, с диенами с целью получения системы индоло[7а,1-а]изохинолина, встречающейся в эритриновых алкалоидах. Взаимодействие 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с диенофилами, ведущее к системе гетарено[а]пирано[4,3-£]пиррола - гетероциклического аналога 13(14^8)абео-стероидов, ранее не изучалось.
Цель работы: исследование взаимодействия 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с полярными и неполярными С=С, С N и С=О диенофилами ациклического и циклического строения.
Задачи исследования:
1. Исследование взаимодействия 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3- дионов с диенофилами с последовательным усложнением структуры.
2. Изучить влияние конденсированного гетероцикла 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов и структуры диенофила на протекание этих реакций.
3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.
Научная новизна:
1. Показано, что взаимодействие 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3- дионов с олефинами представляет собой пример гетеро-реакции Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями.
2. Установлено, что монозамещенные этилены вступают в реакцию [4+2]- циклоприсоединения к 4-ацилзамещенным гетарено[е]пиррол-2,3-дионам по системе сопряженных связей О=С-С4=С5, а диастереоселективность этой реакции зависит от строения заместителя в этилене и используемого растворителя.
3. Впервые показано, что взаимодействие 1,2-дизамещенных этиленов с 4- ацилзамещенными гетарено[е]пиррол-2,3-дионами протекает с образованием продуктов гетеро-реакции Дильса-Альдера и реакции Михаэля.
4. Обнаружено, что взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-
1,2,4-трионов с циклоалканонами протекает с образованием двух рядов продуктов: 2-гидрокси-2-(2-оксоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазинов и 2,7-диоксабицикло [3.2.1] октанов.
Теоретическая значимость: установлены закономерности взаимодействия 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с диенофилами, представляющего собой гетеро-реакцию Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями; найдено, что регио- и стереоселективность взаимодействия 4- ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с диенофилами зависят от строения диенофила и используемого растворителя.
Практическая значимость:
1. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неописанных 3а-
(пиран-5-ил)пирроло [2,1-с][1,4]бензоксазинов, 3а-( 1,2-дифенилвинил)пирроло-
[2,1-с][1,4]бензоксазинов, 3а-(пиран-5-ил)пирроло[1,2-<Дхиноксалинов, 2-гидрок- си-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1 -с] [1,4]бензоксазинов, 2,7-диоксабицикло-[3.2.1] октанов, 3а-(фуран-4-ил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазинов, 7-окса-1-азаспиро[4.4] нонанов, спиро[фуро[2,3-6]фуран-3,2'-пирролов], 6,8,20-триокса-13-азапен- тацикло[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкозанов, 6,8-диокса-13,20-диазапентацикло-
[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкозанов, 5,7,19-триокса-12-азапентацикло-
[10.8.0.01,9.02,6.013,18]эйкозанов.
2. Разработан новый подход к синтезу аналогов 13(14^8)абео-стероидов - замещенных 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадеканов и 15-окса- 3,10-диазатетрацикло [8.7.0.01,13.04,9]гептадеканов.
Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие антиноцицептивную активность, превосходящую активность анальгина.
Методология и методы исследования. Синтез исходных гетарено[«]пиррол-2,3-дионов осуществлен методом взаимодействия гетероциклических енаминов с оксалилхлоридом в среде безводных апротонных растворителей. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор классических методов органического синтеза, выделение продуктов реакции проведено нехро-матографическими методами. Для установления структуры синтезированных со-единений использованы современные методы установления структуры и состава: спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, масс-спектрометрия, ультра-высокоэффективная жидкостная хромато-масс спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ. Контроль и оптимизацию условий протекания реакций проводили методами спектроскопии ЯМР 1Н, ультра-высокоэффективной жидкостной хромато-масс спектрометрии, тонкослойной хроматографии.
На защиту выносятся:
- Общие закономерности и специфические особенности взаимодействия 3- ароилпирроло [2,1 -с][1,4] бензоксазин-1,2,4-трионов и 3 -ароилпирроло [1,2-а]хи- ноксалин-1,2,4(5Я)-трионов (гетарено[«]пиррол-2,3-дионов) с диенофилами.
- Разработка методов синтеза гетероциклических аналогов 13(14^8)абео-
стероидов - замещенных 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]-
гептадеканов и 15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадеканов.
- Разработка методов синтеза 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов и 2- гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1 -с] [1,4]бензоксазинов.
- Анализ строения синтезированных рядов соединений с использованием современных физико-химических методов.
- Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных приборов для определения структуры органических соединений, контроля их чистоты.
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, проведении анализа полученных результатов, написании научных статей и оформлении патентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 7 статей в рецензируемом научном журнале из списка ВАК, получены 3 патента РФ на изобретения.
Апробация. Результаты работы доложены на III международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), I, II и III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012, 2014), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 139 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, об-суждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, заключения, содержит 16 рисунков, 6 таблиц. Список литературы включает 103 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Мокрушину И.Г. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение скрининга биологической активности синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь).
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ) и РФФИ (гранты 12-03-00696, 13-03-96009, 14-03-92693).
1. Установлено, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы и 3- ароилпирроло [ 1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионы (гетарено [е]пиррол-2,3-дионы) вступают в гетеро-реакцию Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями с электроноизбыточными олефинами, в которой пирролдионы выступают в роли электронодефицитных гетеродиенов сопряженной системой связей О=С-С3=С3а, а олефины выступают в роли электроноизбыточных диенофилов.
2. Найдено, что монозамещенные этилены реагируют с гетарено [е]пиррол-2,3- дионами с образованием смеси диастереомерных циклоаддуктов, а диастереоселективность реакции зависит от используемого растворителя.
3. Установлено, что 1,2-дизамещенные этилены реагируют с гетарено[«]- пиррол-2,3-дионами с образованием смеси продуктов гетеро-реакции Дильса- Альдера и реакции Михаэля, а соотношение образующихся продуктов зависит от используемого растворителя.
4. Найдено, что реакционная способность олефинов в исследованной реакции уменьшается в ряду:
5. Установлено, что присоединение олефинов к гетарено[«]пиррол-2,3-дионам протекает быстрее при использовании пирролдионов с электроноакцепторными заместителями в ароильном фрагменте и медленнее в случае электронодонорных, а также что присоединение к 4-аза-замещенным гетарено[«]пиррол-2,3-дионам (пирролохиноксалинтрионам) протекает заметно медленнее, чем к 4-окса-замещенным гетарено[«]пиррол-2,3-дионам (пирролобензоксазинтрионам). В то же время диастереоселективность и региоселективность не зависит от природы заместителя в ароильном фрагменте пирролдионов и от природы гетероатома X.
6. Показано, что гетарено[«]пиррол-2,3-дионы не взаимодействуют с С=И диенофилами в безводных условиях, а в присутствии воды претерпевают нуклеофильные превращения под действием продуктов гидролиза С N диенофилов.
7. Установлено, что гетарено[«]пиррол-2,3-дионы реагируют с енольной формой алканонов с образованием продуктов альдольной конденсации по карбонильной группе С2=О и нуклеофильного присоединения группой СН енольной формы циклоалканона к атому С3а с последующей внутримолекулярной рециклизацией.
2. Найдено, что монозамещенные этилены реагируют с гетарено [е]пиррол-2,3- дионами с образованием смеси диастереомерных циклоаддуктов, а диастереоселективность реакции зависит от используемого растворителя.
3. Установлено, что 1,2-дизамещенные этилены реагируют с гетарено[«]- пиррол-2,3-дионами с образованием смеси продуктов гетеро-реакции Дильса- Альдера и реакции Михаэля, а соотношение образующихся продуктов зависит от используемого растворителя.
4. Найдено, что реакционная способность олефинов в исследованной реакции уменьшается в ряду:
5. Установлено, что присоединение олефинов к гетарено[«]пиррол-2,3-дионам протекает быстрее при использовании пирролдионов с электроноакцепторными заместителями в ароильном фрагменте и медленнее в случае электронодонорных, а также что присоединение к 4-аза-замещенным гетарено[«]пиррол-2,3-дионам (пирролохиноксалинтрионам) протекает заметно медленнее, чем к 4-окса-замещенным гетарено[«]пиррол-2,3-дионам (пирролобензоксазинтрионам). В то же время диастереоселективность и региоселективность не зависит от природы заместителя в ароильном фрагменте пирролдионов и от природы гетероатома X.
6. Показано, что гетарено[«]пиррол-2,3-дионы не взаимодействуют с С=И диенофилами в безводных условиях, а в присутствии воды претерпевают нуклеофильные превращения под действием продуктов гидролиза С N диенофилов.
7. Установлено, что гетарено[«]пиррол-2,3-дионы реагируют с енольной формой алканонов с образованием продуктов альдольной конденсации по карбонильной группе С2=О и нуклеофильного присоединения группой СН енольной формы циклоалканона к атому С3а с последующей внутримолекулярной рециклизацией.