Актуальность работы. Исследования в области терпеновых сульфидов, содержащих гетероциклический фрагмент, а также продуктов их окисления - сульфоксидов и сульфонов, несомненно, представляют интерес, так как обусловлены широким применением данных соединений. Имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфанильные и сульфинильные производные используются в качестве субстратов и лигандов в асимметрическом синтезе, позволяющих осуществлять различные химические трансформации, кроме того являются компонентами многочисленных лекарственных препаратов. Среди азотсодержащих сульфоксидов имеются мощные антидепрессанты, иммуносупрессоры, ингибиторы склеивания тромбоцитов, противоязвенные препараты. Соединения, содержащие сульфонильную группу, используются как противовирусные и противовоспалительные препараты. Большое внимание привлекает синтез диастереомерно обогащенных и диастереомерно чистых сульфоксидов, так как действие стереоизомеров на организм может быть различным.
При синтезе хиральных соединений важную роль играют природные вещества, которые могут быть использованы в качестве источника хиральности для продукта реакции. Монотерпеноиды все чаще выполняют роль такого источника при синтезе оптически чистых биологически активных соединений.
Наиболее привлекательным путем получения диастереомерно обогащенных монотерпеновых сульфоксидов, содержащих гетероциклический фрагмент, является асимметрическое окисление исходных сульфидов. Существует большое количество исследований, посвященных изучению данных процессов, однако механизмы реакций, протекающих в условиях металлокомплексного катализа, остаются неизвестными, что делает невозможным прогнозирование результатов. Поэтому изучение закономерностей получения индивидуальных стереоизомеров сульфоксидов в различных условиях является актуальной задачей.
Целью работы являлся синтез новых монотерпеновых сульфидов, содержащих гетероциклические фрагменты, и установление стереохимических особенностей протекания реакций их окисления ахиральными окислителями и в условиях хирального катализа, и получение новых диастереомерно обогащенных и диастереомерно чистых терпеновых сульфинильных производных.
Научная новизна. Получены и охарактеризованы новые сульфиды, содержащие монотерпеновые фрагменты ментановой, пинановой, карановой структуры и гетероциклические заместители (52 соединения). Установлено, что окисление неоментил- и каранилсодержащих сульфидов органическими пероксидами протекает с умеренной диастереоселективностью. Показано, что окисление 1Н-имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфидов диоксидом хлора протекает с хемоселективно - без образования хлорированных продуктов, в то время как основным продуктом взаимодействия 1-метил-2- терпенилсульфанилимидазолов с диоксидом хлора являются 5'- хлорпроизводные. Показано, что окисление 2-каранилсульфанил-1Н-имидазола системами Больма и Кагана-Модены и 2-каранилсульфанил-1Н-бензимидазола системой Кагана-Модены протекает стереоселективно с образованием индивидуальных сульфоксидов с (.^-конфигурацией сульфинильной группы. Впервые в индивидуальном виде выделены диастереомеры неоментил- и каранилсульфинилимидазолов и установлена их абсолютная конфигурация. Синтезированы новые монотерпеновые имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфоны при использовании в качестве окислителя кумилгидропероксида.
Практическая значимость. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления монотерпеновых сульфанилимидазолов, связанные с выбором окислителя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Полученные монотерпеновые имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфиды и сульфоксиды могут найти применение в асимметрическом синтезе в качестве лигандов и синтонов. Серосодержащие производные монотерпеноидов с гетероциклическими фрагментами представляют интерес для медицины в качестве потенциальных физиологически активных веществ.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах. Материалы диссертации представлены на 4 международных (Железноводск, 2011; Казань, 2011; Волгоград, 2011; Минск, 2012) и 9 российских (С.-Петербург, 2010; Новосибирск, 2010; С.-Петербург, 2011(2); Екатеринбург, 2011; Сыктывкар, 2011(2); С.-Петербург, 2012; Уфа, 2012) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми НЦ УрО РАН по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов по программе ОХНМ - 01 (проекты 09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030) и РФФИ (проект 10-03-00969) и в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры России на 2009-2013 годы» (№ гос. регистр. 02.740.11.0081).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы (160 наименований). Объем работы 123 страницы машинописного текста, 22 рисунка и 8 таблиц. В первой главе приведен аналитический обзор методов синтеза диастереомерно чистых и диастереомерно обогащенных сульфоксидов.
Автор выражает благодарность член-корреспонденту РАН Кучину Александру Васильевичу за помощь при проведении данного исследования.
1. Впервые получены неоментил-, миртанил-, каранилсодержащие сульфанилимидазолы путем взаимодействия соответствующих тиолов с тозилатами монотерпеновых спиртов.
2. Установлено, что окисление органическими пероксидами синтезированных
сульфидов, содержащих неоментильный и каранильный заместители протекает с умеренной диастереоселективностью. При окислении миртанилсульфанилимидазолов органическими пероксидами образуется эквимолярная смесь диастереомеров.
3. Показано, что при окислении в условиях хирального катализа для каранилсодежащих сульфидов наблюдается дополнительная индукция хиральности: диастереоселективность увеличивается от 56% (в условиях ахирального окисления) до 100%.
4. 2-[(А)-каранилсульфинил]-7Н-имидазол и 2-[(А)-каранилсульфинил ]-1H- бензимидазол получены в индивидуальном виде с высокими выходами при окислении соответствующих сульфидов системой Кагана-Модены в присутствии (+)-DET
5. Показано, что для монотерпеновых сульфидов, содержащих незамещенный имидазольный фрагмент, диоксид хлора является хемоселективным окислителем сульфидов - образуются соответствующие сульфинильные производные без примеси хлорированных продуктов.
6. Все неоментил- и каранилсодержащие сульфоксиды выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии и с помощью данных РСА и корреляции данных ЯМР 1Н и РСА установлена их абсолютная конфигурация.
7. Впервые получены монотерпенилсульфонилимидазолы окислением соответствующих сульфидов кумилгидропероксидом.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
