Реакции циклизации по механизму шреш-аминоэффекта в синтезе конденсированных азинов
|
Актуальность работы. Конденсированные азины входят в состав многих природных и синтетических биологически активных и лекарственных препаратов. Поэтому разработка новых удобных и селективных методов синтеза конденсированных азинов является актуальной.
Интересными как с теоретической, так и с практической точки зрения для направленного синтеза широкого ряда азотсодержащих гетероциклов и особенно конденсированных азинов являются реакции, протекающие по механизму трет-аминоэффекта. В настоящее время накоплено большое число разнообразных примеров подобных реакций. К ним относятся реакции циклизации сопряженных А-замещенных диалкиламинов, ключевой стадией которых является перенос водорода от формально неактивированного а-углеродного атома диалкиламиногруппы к одному из атомов сопряженного с ней ненасыщенного заместителя, такого, например, как С=С, С=К, N=0, С=0, и т. д. В зависимости от характера ненасыщенного заместителя выделяют реакции Мет- Кона и реакции Рейнхоудта. Оба типа реакций обладают большим синтетическим потенциалом, особенно в плане получения различных типов гетероциклических систем . Зачастую они протекают без использования металлических катализаторов в отличие от большинства других методов, включающих функционализацию относительно нереакционноспособных С-Н связей. Последние обычно требуют использования переходных металлов в качестве катализаторов, причем часто в комбинации с (супер)стехиометрическими количествами окислителя.
Несмотря на наблюдаемый в последнее время значительный интерес к реакциям, протекающим по механизму трет-аминоэффекта, остается достаточно много нерешенных вопросов, одними из которых являются вопросы стереоселективности. Практически неизученными являются реакции циклизации А-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=0 и С=8 двойными связями. Кроме того, большой интерес вызывают особенности X = С(ЕЛЛЭ)2, О,3,МН превращения подобных субстратов с С=N ДВОЙНЫМИ связями.
Работа выполнена при поддержке Федерального агентства по образованию (Государственный контракт № 14.740.11.1223, грант Президента РФ для обучения за рубежом студентов и аспирантов российских вузов в 2011/2012 гг.), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Целью работы является систематическое исследование циклизации А-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=С, С=^ С=0, С=8 двойными связями по механизму трет-аминоэффекта для разработки рациональных путей синтеза сложных конденсированных гетероциклических систем.
Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:
■ изучить взаимодействие ррто-диалкиламинобензальдегидов с несимметричными нециклическими СН-активными соединениями и диалкиламинов с 2-амино-, 2- гидрокси- и 2-меркаптобензальдегидами с целью генерирования и циклизации У-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=С, С=К, С=О, С=8 двойными связями;
■ выявить влияние природы растворителя, температуры, соотношения реагентов на циклизацию сопряженных У-замещенных диалкиламинов с участием а-углеродного атома диалкиламиногруппы по механизму трет-аминоэффекта;
■ изучить механизмы реакций циклизации с привлечением данных кинетических, теоретических и экспериментальных исследований;
■ исследовать стереохимические особенности реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта и структур конечных продуктов.
Научная новизна. Исследована циклизация по механизму трет-аминоэффекта для ряда новых орто-винил-УУ-диалкиланилинов, полученных конденсацией орто-диалкиламинобензальдегидов с такими СН-активными соединениями, как амиды, тиоамиды и другие производные циануксусной кислоты. Для всех проведенных реакций изучены вопросы стереоселективности процессов. Впервые проведены кинетические исследования циклизации 2-(фенилкарбонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]проп-2-еннитрила, рассчитаны основные активационные параметры данной реакции. Предложен новый метод синтеза недоступных ранее монозамещенных по положению 5 тетрагидрохинолинов отщеплением бензоильной группы от 5-(фенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолино-5-карбонитрилов. Впервые изучено взаимодействие пространственно затрудненных 2,3,4,5-тетрагидро-Ш- бензо[с]азепина, 1-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-пиридо[3,4-й]индола, 6,7-диметокси-1-
фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с дибромаминобензальдегидом. Исследовано влияние условий реакции на формирование конечного продукта. Исследован механизм образования частично гидрированных конденсированных хиназолинов взаимодействием аминобензальдегидов с вторичными аминами по механизму трет-аминоэффекта. Зарегистрированы интермедиаты реакции (орто-аза-хинонметид и азометинилид). Впервые показано, что в зависимости от условий реакции при взаимодействии салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином могут быть получены с хорошими выходами либо 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)- ил)метил)фенол - продукт реакции восстановительного аминирования, либо 5,6,8,13а- тетрагидробензо[5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолин - продукт циклизации по механизму трет-аминоэффекта. Установлено, что реакция тиосалицилового альдегида с вторичными аминами приводит к образованию неизвестных ранее производных тетрагидро[1,3]бензтиазина.
Практическая значимость. Предложены препаративно-удобные методы получения новых неописанных ранее гетероциклических систем: бензо[3,4]азепино[2,1-й]хиназолина, индоло[2’,3’:3,4]пиридо[2,1-й]хиназолина, бензо[5,6][1,3]тиазино[2,3-а]изохинолина, бензо- [5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолина, [1,4]оксазино[3,4-й][1,3]бензтиазина, пирроло[2,1- ¿][1,3]бензтиазина, пиридо[2,1-й][1,3]бензтиазина. Показаны перспективы использования хиназолинов как прямых предшественников определенных хиназолиновых и хиназолиноновых алкалоидов. Показаны перспективы использования микроволнового облучения для реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта.
Апробация работы. Основные материалы диссертации опубликованы в 7 статьях в ведущих научных журналах, а также в 2 статьях в научных сборниках. Результаты работы доложены на 13 научных конференциях: XXIIIrd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antwerpen, Belgium, 2008); XVIII, XIX, XX, XXII и XXIII Российских научных конференциях “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2009, 2012 и 2013); International symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Ukraine, 2010); XI, XII, XIII и XIV Молодежных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008, Суздаль, 2009, Новосибирск, 2010, Екатеринбург, 2011); научной конференции “Достижения в химии и химической технологии” (Екатеринбург, 2011); Международной конференции молодых ученых “Молодежь в науке - 2011”; Шестой Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием “Менделеев-2012” (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской научной конференции “Химия в федеральных университетах” (Екатеринбург, 2013).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы, включающего 180 наименований, изложена на 162 страницах.
Интересными как с теоретической, так и с практической точки зрения для направленного синтеза широкого ряда азотсодержащих гетероциклов и особенно конденсированных азинов являются реакции, протекающие по механизму трет-аминоэффекта. В настоящее время накоплено большое число разнообразных примеров подобных реакций. К ним относятся реакции циклизации сопряженных А-замещенных диалкиламинов, ключевой стадией которых является перенос водорода от формально неактивированного а-углеродного атома диалкиламиногруппы к одному из атомов сопряженного с ней ненасыщенного заместителя, такого, например, как С=С, С=К, N=0, С=0, и т. д. В зависимости от характера ненасыщенного заместителя выделяют реакции Мет- Кона и реакции Рейнхоудта. Оба типа реакций обладают большим синтетическим потенциалом, особенно в плане получения различных типов гетероциклических систем . Зачастую они протекают без использования металлических катализаторов в отличие от большинства других методов, включающих функционализацию относительно нереакционноспособных С-Н связей. Последние обычно требуют использования переходных металлов в качестве катализаторов, причем часто в комбинации с (супер)стехиометрическими количествами окислителя.
Несмотря на наблюдаемый в последнее время значительный интерес к реакциям, протекающим по механизму трет-аминоэффекта, остается достаточно много нерешенных вопросов, одними из которых являются вопросы стереоселективности. Практически неизученными являются реакции циклизации А-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=0 и С=8 двойными связями. Кроме того, большой интерес вызывают особенности X = С(ЕЛЛЭ)2, О,3,МН превращения подобных субстратов с С=N ДВОЙНЫМИ связями.
Работа выполнена при поддержке Федерального агентства по образованию (Государственный контракт № 14.740.11.1223, грант Президента РФ для обучения за рубежом студентов и аспирантов российских вузов в 2011/2012 гг.), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Целью работы является систематическое исследование циклизации А-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=С, С=^ С=0, С=8 двойными связями по механизму трет-аминоэффекта для разработки рациональных путей синтеза сложных конденсированных гетероциклических систем.
Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:
■ изучить взаимодействие ррто-диалкиламинобензальдегидов с несимметричными нециклическими СН-активными соединениями и диалкиламинов с 2-амино-, 2- гидрокси- и 2-меркаптобензальдегидами с целью генерирования и циклизации У-замещенных диалкиламинов, сопряженных с С=С, С=К, С=О, С=8 двойными связями;
■ выявить влияние природы растворителя, температуры, соотношения реагентов на циклизацию сопряженных У-замещенных диалкиламинов с участием а-углеродного атома диалкиламиногруппы по механизму трет-аминоэффекта;
■ изучить механизмы реакций циклизации с привлечением данных кинетических, теоретических и экспериментальных исследований;
■ исследовать стереохимические особенности реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта и структур конечных продуктов.
Научная новизна. Исследована циклизация по механизму трет-аминоэффекта для ряда новых орто-винил-УУ-диалкиланилинов, полученных конденсацией орто-диалкиламинобензальдегидов с такими СН-активными соединениями, как амиды, тиоамиды и другие производные циануксусной кислоты. Для всех проведенных реакций изучены вопросы стереоселективности процессов. Впервые проведены кинетические исследования циклизации 2-(фенилкарбонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]проп-2-еннитрила, рассчитаны основные активационные параметры данной реакции. Предложен новый метод синтеза недоступных ранее монозамещенных по положению 5 тетрагидрохинолинов отщеплением бензоильной группы от 5-(фенилкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолино-5-карбонитрилов. Впервые изучено взаимодействие пространственно затрудненных 2,3,4,5-тетрагидро-Ш- бензо[с]азепина, 1-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-пиридо[3,4-й]индола, 6,7-диметокси-1-
фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с дибромаминобензальдегидом. Исследовано влияние условий реакции на формирование конечного продукта. Исследован механизм образования частично гидрированных конденсированных хиназолинов взаимодействием аминобензальдегидов с вторичными аминами по механизму трет-аминоэффекта. Зарегистрированы интермедиаты реакции (орто-аза-хинонметид и азометинилид). Впервые показано, что в зависимости от условий реакции при взаимодействии салицилового альдегида с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином могут быть получены с хорошими выходами либо 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)- ил)метил)фенол - продукт реакции восстановительного аминирования, либо 5,6,8,13а- тетрагидробензо[5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолин - продукт циклизации по механизму трет-аминоэффекта. Установлено, что реакция тиосалицилового альдегида с вторичными аминами приводит к образованию неизвестных ранее производных тетрагидро[1,3]бензтиазина.
Практическая значимость. Предложены препаративно-удобные методы получения новых неописанных ранее гетероциклических систем: бензо[3,4]азепино[2,1-й]хиназолина, индоло[2’,3’:3,4]пиридо[2,1-й]хиназолина, бензо[5,6][1,3]тиазино[2,3-а]изохинолина, бензо- [5,6][1,3]оксазино[2,3-а]изохинолина, [1,4]оксазино[3,4-й][1,3]бензтиазина, пирроло[2,1- ¿][1,3]бензтиазина, пиридо[2,1-й][1,3]бензтиазина. Показаны перспективы использования хиназолинов как прямых предшественников определенных хиназолиновых и хиназолиноновых алкалоидов. Показаны перспективы использования микроволнового облучения для реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта.
Апробация работы. Основные материалы диссертации опубликованы в 7 статьях в ведущих научных журналах, а также в 2 статьях в научных сборниках. Результаты работы доложены на 13 научных конференциях: XXIIIrd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antwerpen, Belgium, 2008); XVIII, XIX, XX, XXII и XXIII Российских научных конференциях “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2009, 2012 и 2013); International symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Ukraine, 2010); XI, XII, XIII и XIV Молодежных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008, Суздаль, 2009, Новосибирск, 2010, Екатеринбург, 2011); научной конференции “Достижения в химии и химической технологии” (Екатеринбург, 2011); Международной конференции молодых ученых “Молодежь в науке - 2011”; Шестой Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием “Менделеев-2012” (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской научной конференции “Химия в федеральных университетах” (Екатеринбург, 2013).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы, включающего 180 наименований, изложена на 162 страницах.
1. Разработаны методы синтеза широкого ряда сложных конденсированных азинов циклизацией по механизму трет-аминоэффекта, в частности:
- расширены синтетические возможности построения конденсированных
тетрагидрохинолиновых систем путем взаимодействия орто-диалкиламинобензальдегидов с такими несимметричными СН-активными соединениями, как амиды, тиоамиды и другие производные циануксусной кислоты;
- предложены препаративно-удобные методы получения неописанных ранее гетероциклических систем на основе хиназолина, бензоксазина и бензтиазина.
2. С помощью кинетических исследований установлено, что реакция циклизации
2-(фенилкарбонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]проп-2-еннитрила является обратимой. В результате превращения преимущественно образуется термодинамически более устойчивый стереоизомер.
3. Расширены синтетические возможности новой реакции орто-аминобензальдегидов с циклическими диалкиламинами. Предложен механизм, подтверждено образование интермедиатов - орто-аза-хинонметида и азометинилида.
4. Обнаружены новые направления взаимодействия (тио)салицилового альдегида с
диалкиламинами. Установлено, что в зависимости от условий реакция салицилового альдегида с диалкиламинами протекает селективно с образованием продукта восстановительного аминирования, либо продукта циклизации по механизму трет-аминоэффекта. В то же время реакция тиосалицилового альдегида с циклическими диалкиламинами протекает исключительно с образованием тетрагидробензтиазинов, продуктов циклизации по механизму трет-аминоэффекта.
5. Предложен возможный механизм взаимодействия салицилового альдегида и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Проведены эксперименты, подтверждающие данный механизм.
6. Установлено, что большинство исследованных реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта протекает стереоселективно.
7. Показаны перспективы использования микроволнового облучения для ускорения реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта, а также получения малодоступных другим способом продуктов.
8. Предложен ряд реакционной способности У-замещенных диалкиламинов, сопряженных с C=C, C=N, C=O, C=S двойными связями, в реакциях, протекающих по механизму трет-аминоэффекта.
- расширены синтетические возможности построения конденсированных
тетрагидрохинолиновых систем путем взаимодействия орто-диалкиламинобензальдегидов с такими несимметричными СН-активными соединениями, как амиды, тиоамиды и другие производные циануксусной кислоты;
- предложены препаративно-удобные методы получения неописанных ранее гетероциклических систем на основе хиназолина, бензоксазина и бензтиазина.
2. С помощью кинетических исследований установлено, что реакция циклизации
2-(фенилкарбонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]проп-2-еннитрила является обратимой. В результате превращения преимущественно образуется термодинамически более устойчивый стереоизомер.
3. Расширены синтетические возможности новой реакции орто-аминобензальдегидов с циклическими диалкиламинами. Предложен механизм, подтверждено образование интермедиатов - орто-аза-хинонметида и азометинилида.
4. Обнаружены новые направления взаимодействия (тио)салицилового альдегида с
диалкиламинами. Установлено, что в зависимости от условий реакция салицилового альдегида с диалкиламинами протекает селективно с образованием продукта восстановительного аминирования, либо продукта циклизации по механизму трет-аминоэффекта. В то же время реакция тиосалицилового альдегида с циклическими диалкиламинами протекает исключительно с образованием тетрагидробензтиазинов, продуктов циклизации по механизму трет-аминоэффекта.
5. Предложен возможный механизм взаимодействия салицилового альдегида и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Проведены эксперименты, подтверждающие данный механизм.
6. Установлено, что большинство исследованных реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта протекает стереоселективно.
7. Показаны перспективы использования микроволнового облучения для ускорения реакций циклизации по механизму трет-аминоэффекта, а также получения малодоступных другим способом продуктов.
8. Предложен ряд реакционной способности У-замещенных диалкиламинов, сопряженных с C=C, C=N, C=O, C=S двойными связями, в реакциях, протекающих по механизму трет-аминоэффекта.