СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3И-ФУРАН-2-ОНОВ
|
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы 2
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 5
Условия оптимизации реакции (табл.) 14
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 19
СПИСОК литературы 20
Актуальность темы 2
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 5
Условия оптимизации реакции (табл.) 14
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 19
СПИСОК литературы 20
Актуальность темы. Одной из фундаментальных проблем органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение, в том числе, в качестве лекарственных препаратов. В то же время современная медицина имеет постоянную потребность в появлении новых лекарств. Эта проблема связана с созданием новых методов синтеза функционализированных и способных к дальнейшей модификации соединений, включающих в свою структуру фармакофорные группы и фрагменты. С этой точки зрения значительный интерес представляют 3-имин-3Н-фуран-2-оны благодаря наличию в их структуре нескольких электронодефицитных атомов, легкости раскрытия фуранового кольца и возможности введения в молекулу различных фармакофорных или дополнительно функционализированных групп в качестве заместителей при иминном атоме азота, а также в пятом положении кольца. Одной из таких групп может выступать 2-аминотиофен Гевальда по нескольким причинам: во-первых, как показывает анализ литературных данных количество исследований в области поиска биологически активных соединений среди веществ, полученных на основе аминотиофена Гевальда, с каждым годом возрастает, а среди продуктов превращений найдены вещества, обладающие различными видами активности; во-вторых, аминотиофены Г евальда всегда несут в своей структуре дополнительную электронодефицитную группу в третьем положении; кроме этого возможно создание большой библиотеки аминотиофенов по реакции Гевальда из легкодоступных соединений в одностадийном синтезе. В связи с этим, работа в области синтеза и изучения химических свойств высоко реакционноспособных гетероциклов иминофуранового ряда, содержащих в своей структуре фрагмент аминотиофена Гевальда, и получение на их основе биологически активных веществ является актуальной.
Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени существует ограниченное количество работ в области 3-имино-3Н-фуран-2-онов, выполненных преимущественно сотрудниками Пермского университета и посвященных в основном синтезу изучаемых гетероциклов. В настоящей работе проведены исследования, касающиеся превращений 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов с наиболее доступным набором нуклеофильных реагентов, что позволяет на основе результатов данной работы и результатов, полученных ранее в полной мере предсказывать направление тех или иных реакций и структуру конечных продуктов.
Цель работы. Основной целью работы было изучение возможностей 3- тиенилимино-3Я-фура-2-онов в синтезе биологически активных соединений.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1) разработка методов синтеза широкого ряда 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов простыми, доступными и легко воспроизводимыми методами; 2) изучение химических свойств полученных 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов в реакциях с ОН, НИ, СИ нуклеофильными реагентами и продуктов их превращений; 3) проведение первичных биологических испытаний полученных веществ с целью поиска биологически активных соединений.
Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов внутримолекулярной циклизацией 4-оксо-2-(тиофен-2-ил)аминобут-2- еновых кислот. Установлено, что в реакциях с ОН и НН нуклеофилами 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-оны выступают в качестве ацилирующих агентов, приводя к единственным продуктам атаки нуклеофила по лактонному карбонилу фуранового цикла - соответствующим производным 4-оксо-2-(тиофен-2- ил)аминобут-2-еновых кислот. Показано, что взаимодействие 3-тиенилимино-3Я- фуран-2-онов с широким рядом гидразинов приводит к продуктам рециклизации - пиридазинонам. Впервые показано, что взаимодействие с эфирами и амидами цианоуксусной кислоты может протекать с образованием трех продуктов реакции при использовании различных условий, в том числе дополнительно задействовав в последовательном каскаде циклизаций сложноэфирную или нитрильную группу в третьем положении тиофена. Проведена оптимизация последней реакции, которая позволяет в зависимости от условий получать любое из требуемых веществ, а также показаны потенциальные возможности модификации полученных продуктов. При проведении биологических испытаний рядов полученных соединений на такие виды активности как: антицицептивная, противовоспалительная, противомикробная, гипогликемическая обнаружены вещества, не уступающие препаратам, используемым в медицине. Впервые установлена математическая зависимость антицицептивной активности ряда 4 - оксо-2-(тиофен-2-ил)аминобут-2-еновых кислот от их структуры.
Теоретическая и практическая значимость работы. Установлены основные направления реакций 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с нуклеофильными реагентами, что позволяет прогнозировать строение продуктов аналогичных превращений. Разработаны легко воспроизводимые и масштабируемые методы синтеза неописанных ранее: 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот, 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-онов, алкиловых эфиров 4-арил-4-оксо-2-(тиофен-2- иламино)бут-2-еновых кислот, Н-замещенных амидов 4-арил-4-оксо-2-(тиофен-2- иламино)бут-2-еновых кислот, 5-арил-5-гидрокси-3-(тиофен-2-иламино)-1,5-
дигидро-2Я-пиррол-2-онов, 6-арил-4-(тиофен-2-иламино)пиридазин-3(2Н)-онов, производных 5-амино-2-оксопирроло[1,2-а]тиено[3,2-е]пиримидин-3-карбоновых кислот, производных 2-амино-4-оксо-1-(тиофен-2-ил)пиррол-3-карбоновых
кислот, производных 4,7-диоксо-4,5,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]тиено[3,2-
е]пиримидин-3-карбоновых кислот. Обнаружены вещества, обладающие различными видами биологической активности, которые были запатентованы, а ряд патентов был коммерциализирован (номера регистрации лицензионных договоров и договора об отчуждении исключительного права в федеральной службе интеллектуальной собственности, патентов и товарных знаков № РД0149350 и № РД0149390 от 06.06.2014, № РД0087164 от 19.09.2011, № РД0088484 от 12.10.2011, № РД0165701 от 23.01.2015).
Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов реакции. Для установления строения синтезированных соединений использованы современные методы анализа структуры, состава и чистоты: спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, масс-спектрометрия, ультра-
5 высокоэффективная жидкостная хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Синтез 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов внутримолекулярной
циклизацией соответствующих 2-оксо-2-(тиофен-2-ил)амино-бут-2- еновых кислот в присутствии водоотнимающих средств.
2. Изучение взаимодействий 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с ОН, НИ, СИ нуклеофилами.
3. Изучение биологической активности синтезированных соединений и исследование математической зависимости «структура-активность».
Личный вклад автора. Состоит в поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу и химическим свойствам 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2- онов, в планировании и выполнении химических экспериментов, записи ЯМР и ИК спектров, анализе экспериментальных и спектральных данных, обработке и обобщении результатов. Диссертант осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций результатов проведенных исследований...
Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени существует ограниченное количество работ в области 3-имино-3Н-фуран-2-онов, выполненных преимущественно сотрудниками Пермского университета и посвященных в основном синтезу изучаемых гетероциклов. В настоящей работе проведены исследования, касающиеся превращений 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов с наиболее доступным набором нуклеофильных реагентов, что позволяет на основе результатов данной работы и результатов, полученных ранее в полной мере предсказывать направление тех или иных реакций и структуру конечных продуктов.
Цель работы. Основной целью работы было изучение возможностей 3- тиенилимино-3Я-фура-2-онов в синтезе биологически активных соединений.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1) разработка методов синтеза широкого ряда 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов простыми, доступными и легко воспроизводимыми методами; 2) изучение химических свойств полученных 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов в реакциях с ОН, НИ, СИ нуклеофильными реагентами и продуктов их превращений; 3) проведение первичных биологических испытаний полученных веществ с целью поиска биологически активных соединений.
Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов внутримолекулярной циклизацией 4-оксо-2-(тиофен-2-ил)аминобут-2- еновых кислот. Установлено, что в реакциях с ОН и НН нуклеофилами 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-оны выступают в качестве ацилирующих агентов, приводя к единственным продуктам атаки нуклеофила по лактонному карбонилу фуранового цикла - соответствующим производным 4-оксо-2-(тиофен-2- ил)аминобут-2-еновых кислот. Показано, что взаимодействие 3-тиенилимино-3Я- фуран-2-онов с широким рядом гидразинов приводит к продуктам рециклизации - пиридазинонам. Впервые показано, что взаимодействие с эфирами и амидами цианоуксусной кислоты может протекать с образованием трех продуктов реакции при использовании различных условий, в том числе дополнительно задействовав в последовательном каскаде циклизаций сложноэфирную или нитрильную группу в третьем положении тиофена. Проведена оптимизация последней реакции, которая позволяет в зависимости от условий получать любое из требуемых веществ, а также показаны потенциальные возможности модификации полученных продуктов. При проведении биологических испытаний рядов полученных соединений на такие виды активности как: антицицептивная, противовоспалительная, противомикробная, гипогликемическая обнаружены вещества, не уступающие препаратам, используемым в медицине. Впервые установлена математическая зависимость антицицептивной активности ряда 4 - оксо-2-(тиофен-2-ил)аминобут-2-еновых кислот от их структуры.
Теоретическая и практическая значимость работы. Установлены основные направления реакций 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с нуклеофильными реагентами, что позволяет прогнозировать строение продуктов аналогичных превращений. Разработаны легко воспроизводимые и масштабируемые методы синтеза неописанных ранее: 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот, 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-онов, алкиловых эфиров 4-арил-4-оксо-2-(тиофен-2- иламино)бут-2-еновых кислот, Н-замещенных амидов 4-арил-4-оксо-2-(тиофен-2- иламино)бут-2-еновых кислот, 5-арил-5-гидрокси-3-(тиофен-2-иламино)-1,5-
дигидро-2Я-пиррол-2-онов, 6-арил-4-(тиофен-2-иламино)пиридазин-3(2Н)-онов, производных 5-амино-2-оксопирроло[1,2-а]тиено[3,2-е]пиримидин-3-карбоновых кислот, производных 2-амино-4-оксо-1-(тиофен-2-ил)пиррол-3-карбоновых
кислот, производных 4,7-диоксо-4,5,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]тиено[3,2-
е]пиримидин-3-карбоновых кислот. Обнаружены вещества, обладающие различными видами биологической активности, которые были запатентованы, а ряд патентов был коммерциализирован (номера регистрации лицензионных договоров и договора об отчуждении исключительного права в федеральной службе интеллектуальной собственности, патентов и товарных знаков № РД0149350 и № РД0149390 от 06.06.2014, № РД0087164 от 19.09.2011, № РД0088484 от 12.10.2011, № РД0165701 от 23.01.2015).
Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов реакции. Для установления строения синтезированных соединений использованы современные методы анализа структуры, состава и чистоты: спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, масс-спектрометрия, ультра-
5 высокоэффективная жидкостная хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Синтез 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов внутримолекулярной
циклизацией соответствующих 2-оксо-2-(тиофен-2-ил)амино-бут-2- еновых кислот в присутствии водоотнимающих средств.
2. Изучение взаимодействий 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с ОН, НИ, СИ нуклеофилами.
3. Изучение биологической активности синтезированных соединений и исследование математической зависимости «структура-активность».
Личный вклад автора. Состоит в поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу и химическим свойствам 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2- онов, в планировании и выполнении химических экспериментов, записи ЯМР и ИК спектров, анализе экспериментальных и спектральных данных, обработке и обобщении результатов. Диссертант осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций результатов проведенных исследований...
1. Разработан метод синтеза неописанных ранее 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов с высокими выходами, из замещенных 4-оксо-2-тиениламинобут-2- еновых кислот под действием таких водоотнимающих средств, как уксусный или пропионовый ангидрид, а также дициклогексилкарбодиимид.
2. Установлено, что атака мононуклеофилов из всех возможных вариантов направления реакции направлена исключительно на атом углерода лактонного карбонила и сопровождается дециклизацией фурановго цикла с образованием производных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот или их циклических лактамов, вследствие последующей внутримолекулярной циклизации для монозамещенных амидов.
3. Установлено, что взаимодействие 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с
гидразинами приводит к продуктам рециклизации фурановго цикла с образованием 6-арил-4-(тиофен-2-иламино)пиридазин-3(2Я)-онов, реакция протекает не затрагивая карбонильную функцию в третьем положении тиофена.
4. Показана принципиальная возможность дальнейшей модификации производных 2-амино-4-оксо-1-(тиофен-2-ил)пиррол-3-карбоновых кислот, образующихся в зависимости от условий реакции в качестве одного из трех продуктов взаимодействия производных цианоуксусной кислоты с 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-онами.
5. Из более чем 160 полученных в ходе работы новых неописанных ранее
соединений, на основании 158 исследований биологической активности, обнаружены вещества обладающие такими видами биологической активности как: антицицептивная, противовоспалительная,
гипогликемическая, антибактериальная на уровне или превышающем таковой у препаратов сравнения, а также установлена математическая зависимость между антицицептивной активностью и структурой замещенных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.фарм.н. Махмудову Р.Р., Васильевой А.Ю. и Баландиной С.Ю. (ПГНИУ, г.Пермь) за проведение биологических испытаний, Бабушкиной Е.В. (ПГНИУ, г.Пермь) за помощь в математической обработке данных по биологической активности , за финансовую поддержку Минобрнауки России, Министерству образования Пермского края (конкурс МИГ), РФФИ (гранты № 11-03-00882, 08-03-00488, 12-03-31739, 14-0396016) и совету по грантам Президента РФ (проект № МК-7061.2015.3).
2. Установлено, что атака мононуклеофилов из всех возможных вариантов направления реакции направлена исключительно на атом углерода лактонного карбонила и сопровождается дециклизацией фурановго цикла с образованием производных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот или их циклических лактамов, вследствие последующей внутримолекулярной циклизации для монозамещенных амидов.
3. Установлено, что взаимодействие 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с
гидразинами приводит к продуктам рециклизации фурановго цикла с образованием 6-арил-4-(тиофен-2-иламино)пиридазин-3(2Я)-онов, реакция протекает не затрагивая карбонильную функцию в третьем положении тиофена.
4. Показана принципиальная возможность дальнейшей модификации производных 2-амино-4-оксо-1-(тиофен-2-ил)пиррол-3-карбоновых кислот, образующихся в зависимости от условий реакции в качестве одного из трех продуктов взаимодействия производных цианоуксусной кислоты с 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-онами.
5. Из более чем 160 полученных в ходе работы новых неописанных ранее
соединений, на основании 158 исследований биологической активности, обнаружены вещества обладающие такими видами биологической активности как: антицицептивная, противовоспалительная,
гипогликемическая, антибактериальная на уровне или превышающем таковой у препаратов сравнения, а также установлена математическая зависимость между антицицептивной активностью и структурой замещенных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.фарм.н. Махмудову Р.Р., Васильевой А.Ю. и Баландиной С.Ю. (ПГНИУ, г.Пермь) за проведение биологических испытаний, Бабушкиной Е.В. (ПГНИУ, г.Пермь) за помощь в математической обработке данных по биологической активности , за финансовую поддержку Минобрнауки России, Министерству образования Пермского края (конкурс МИГ), РФФИ (гранты № 11-03-00882, 08-03-00488, 12-03-31739, 14-0396016) и совету по грантам Президента РФ (проект № МК-7061.2015.3).
