Актуальность темы. Прямая функционализация С-Н связей при зр2- гибридном углеродном атоме в аренах а гетероаренах является одной из наиболее актуальных тенденций развития органической химии. Разработка таких методологий напрямую связана с проблемами минимизации техногенных нагрузок на окружающую среду, созданием энерго- и ресурсосберегающих процессов "зеленой" химии.
Некатализируемые переходными металлами 8мн-реакции (в их завершенной форме или на стадии образования о '-аддуктов) являются неотъемлемой частью развития прямых модификаций Сзр2-Н связей.
Ключевыми интермедиатами в 8Н-процессах являются о"-аддукты. Их склонность к ароматизации с образованием 8"-продуктов имеет широкую шкалу: от крайне неустойчивых до весьма стабильных, к последним относятся оН-аддукты, образующиеся из нитропроизводных азолопиримидинов.
Настоящая работа1 посвящена впервые обнаруженному нами явлению «восстановительной ароматизации» в ряду оН-аддуктов нитроазолопиримидинов, исследованию границ его применимости и выявлению закономерностей протекания процесса в зависимости от природы введенного нуклеофила.
Работа выполнена в рамках проектов РФФИ 04-03-96011-р2004урал_а, 04-03- 96090-р2004урал_а, 05-03-33112-а, 07-03-00249-а, 07-03-96123-р_урал_а, 10-03-96083-р_урал_а. ГК № 02.740.11.0260, ГК № 02.522.12. 2011
Цель работы. Исследование восстановления нитрогруппы в оН-аддуктах 6- нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с С-, К-, 8- и Р-нуклеофилами для расширения
синтетических возможностей этих соединений.
Синтетическая стратегия построения на основе продуктов восстановления новых полициклических систем.
Биотестирование полученных соединений.
Научная новизна. Впервые обнаружено, что при восстановлении нитрогруппы в оН-аддуктах, происходит «восстановительная ароматизация» пиримидинового цикла; предложена последовательность превращений, приводящая в процессе восстановления дигидронитроазолопиримидинов к ароматическим аминоазолопиримидинам.
Впервые исследовано взаимодействие 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с S и Р-нуклеофилами и показано, что процесс протекает с образованием стабильных продуктов С7-присоединения; последующее восстановление нитрогруппы в полученных оН-аддуктах сопровождается ароматизацией пиримидинового цикла.
Показано, что 7-замещенные-6-аминоазоло[1,5-а]пиримидины являются новыми эффективными строительными блоками для создания разнообразных поликонденсированных гетероциклических систем.
В ряду о1'-аддуктов с производными полифенолов обнаружено, что продуктами реакции восстановления нитрогруппы, в зависимости от условий синтеза и структуры фенольного фрагмента, могут быть получены аминопроизводные, продукты димеризации, гидроксидезаминирования, либо гетероциклизации.
На основе оН-аддуктов с СН-активными карбонильными соединениями разработан метод синтеза ранее неизвестных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пирроло[2,3- е]пиримидинов и №триазолил-5-нитропиридин-2-онов.
Обнаружено, что оН-аддукты с пиридиниевыми ангидрооснованиями ведут себя иначе при действии восстановителя (дитионита натрия), а именно: процесс останавливается на стадии образования продукта частичного восстановления нитрогруппы и сульфирования по положению 5 пиримидинового цикла.
Практическая значимость работы. Разработан новый метод восстановительной модификации оН-аддуктов 6-нитроазолопиримидинов, позволяющий, в зависимости от особенностей структуры введенного фрагмента, формировать новые, актуальные полиазагетероциклические структуры. Проведено биоиестирование ряда синтезированных соединений, найдены вещества, проявляющие высокую туберкуло-статическую и противовирусную активность.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи, 2 патента. Материалы представлялись на Международных конференциях Third international symposium “Molecular design and synthesis of supramolecular architectures” (Казань, 2004), International congress on organic chemistry (Казань, 2011), конференциях молодых ученых по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004; Уфа, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), International Congress on Organic Chemistry. Symposium “Modern trends in functionalization of C-H bonds in arenes and heteroarenes” (Kazan, 2011).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 145 страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, выводов, экспериментальной части и результатов биологических испытаний. Список литературы включает 91 ссылку, диссертация содержит 8 таблиц и 18 рисунков.
1. Впервые обнаружено явление ароматизации соединений 6-нитро-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинового ряда в восстановительных условиях. Показано, что процесс ароматизации реализуется независимо от природы азольной части молекулы; предложен механизм наблюдаемого явления.
2. Показано, что наличие во вводимом в молекулу 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидина нуклеофила реакционноспособных центров и групп, в совокупности с «восстановительной» ароматизацией, позволяет создавать новые и эффективные синтетические блоки для построения поликонденсированных молекул.
3. В ряду оН-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с производными полифенолов обнаружено, что продуктами реакции восстановления нитрогруппы, в зависимости от условий синтеза и структуры фенольного фрагмента, могут быть получены аминопроизводные, продукты димеризации, гидроксидезаминирования, либо гетероциклизации.
4. На основе аддукта 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с аммиаком синтезированы 6,7-диаминоазоло[1,5-а]пиримидины, представляющие интерес для синтеза азоло- пуринов и азолоптеридинов.
5. На основе оН-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с СН-
активными карбонильными соединениями показана возможность одностадийного аннелирования пиррольного цикла. Аддукты с малоновым эфиром способны к внутримолекулярным превращениям другого типа, приводящие к №триазолил-5-
нитропиридин-2-онам.
6. Показано, что восстановление нитрогруппы в устойчивых о1'-аддуктах, полученных взаимодействием 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с 8 и Р- нуклеофилами сопровождается ароматизацией пиримидинового цикла с частичной деструкцией по связи субстрат-нуклеофил.
7. Разработан эффективный метод получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н- 1,4-бензоксазина - ключевого продукта в синтезе лекарственного препарата левофлоксацин
