Перициклические превращения S-алкилпроизводных арилгидразоно-N,N-диалкилтиоацетамидов
|
Актуальность темы. Алкилпроизводные тиоамидов (тиоимидаты, тиоимидиевые соли и 5,А-ацетали) являются важными билдинг-блоками в органическом синтезе, а особенно в синтезе гетероциклических соединений. Недавно на нашей кафедре было обнаружено, что при алкилировании третичных арилгидразоноциантиоацетамидов, содержащих пирролидиновый фрагмент, образуются алкилсульфаниларилазоакрилонитрилы, которые способны в мягких условиях превращаться в пирролотриазины или участвовать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с диполярофилами. Как показали экспериментальные и теоретические исследования, механизм этих превращений включает ряд перициклических трансформаций и сопровождается генерированием в условиях превращения таких активных интермедиатов, как 1,3-диполи азометинилидного типа и триазагексатриены. Развитие этих исследований представляет несомненный интерес, поскольку предполагает получение новых данных о механизме обнаруженных превращений и установление влияния структурных фрагментов, в частности строения трет-аминогруппы 3-алкилсульфанил-2-арилазоакрилонитрилов, на их способность участвовать в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения и внутримолекулярной циклизации. Включение в структуру алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов, различных по размеру, а также типу и количеству гетероатомов азациклических фрагментов, симметричных или несимметричных алкильных заместителей, позволит синтезировать новые гетероциклические системы, представляющие практический интерес для биологического исследования, так как они содержат циклические фрагменты, являющиеся ключевыми для многих природных соединений, в частности, хинолизидиновых, индолизидиновых, лемизидиновых и пирролизидиновых алкалоидов. Новые стратегии разработки методов синтеза этих неароматических гетероциклов, а также их азапроизводных приобретают все большее значение в органическом синтезе в последние годы.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 04-03-32926а, № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФЕНа, № 10-03-96084-р- урал_а).
Целью настоящей работы явилось определение области распространения и границ применения перициклических превращений алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов, содержащих различные варианты алициклической и циклической трет-аминогруппы, синтез новых моно- и бициклических неароматических азотсодержащих гетероциклов и исследование их фунгицидной активности.
Научная новизна. Проведено исследование реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов с различными заместителями в трет-аминогруппе и установлены основные закономерности влияния строения исходных соединений и условий пр о- ведения процесса. Изучено влияние кислот Льюиса на механизм и направление превращений алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов и обнаружено, что ацетат меди (II) является эффективным катализатором внутримолекулярной циклизации этих соединений, который не только сокращает время трансформации, но и способствует вовлечению новых субстратов.
Впервые показано, что алкилсульфанил-2-арилгидразоноэтилиденаммониевые соли в присутствии основания или ацетата меди (II) подвергаются внутримолекулярной трансформации, приводящей к формированию новых моно- и бициклических неароматических 1,2,4-триазинов.
Изучена реакция алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов с малеимидами и показано, что независимо от структуры mpem-циклоалкиламиногруппы эти соединения генерируют 1,3-диполи азометинилидного типа.
Определена область распространения перициклических трансформаций алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов, содержащих третичную аминогруппу и синтезированы новые неароматические азотсодержащие гетероциклы: гексагидро-4Я-пиридо[2,1-с]-1,2,4-триазины, гекса- гидро-1,4-оксазино[3,4-с]-1,2,4-триазины, гексагидро-4Я-пиразино[2,1-с]-1,2,4-триазины, гексагидро- 1,4-тиазино[3,4-с]-1,2,4-триазины, октагидро-1,2,4-триазино[4,3 -а]азепины, спиро-1,2,4-триазин- 3,1 '-циклогексаны, октагидропирроло[3 ',4': 3,4] пирроло[2,1 -с] [1,4]оксазины, октагидропирроло[3',4': 3,4]пирроло[2,1 -с]-1,4-тиазины и декагидропирроло[3 ',4':3,4]пирроло[ 1,2-а]азепины.
Практическая ценность работы. Разработан новый метод синтеза моно- и бициклических
1.2.4- триазинов, аннелированных к пиперидиновому, морфолиновому, тиоморфолиновому, азепа- новому, пиперазиновому циклам, которые являются азот-, кислород- и серусодержащими производными алкалоидов хинолизидинового, индолизидинового, лемизидинового, пирролизидинового ряда.
В результате первичного биологического скрининга показано, что гексагидропирроло[2,1-с]-
1.2.4-триазиноны обладают высокой фунгицидной активностью.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи. Результаты работы доложены и обсуждены с опубликованием тезисов и материалов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии: III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения А. Н. Коста (Москва, 2010); 16 Европейском симпозиуме по органической химии (Прага, 2009); Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); XII Молодёжной конференции по органической химии (Иваново, 2009); 23 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Антверпен, 2008); XI Школе- конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 12 таблиц.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 04-03-32926а, № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФЕНа, № 10-03-96084-р- урал_а).
Целью настоящей работы явилось определение области распространения и границ применения перициклических превращений алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов, содержащих различные варианты алициклической и циклической трет-аминогруппы, синтез новых моно- и бициклических неароматических азотсодержащих гетероциклов и исследование их фунгицидной активности.
Научная новизна. Проведено исследование реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов с различными заместителями в трет-аминогруппе и установлены основные закономерности влияния строения исходных соединений и условий пр о- ведения процесса. Изучено влияние кислот Льюиса на механизм и направление превращений алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов и обнаружено, что ацетат меди (II) является эффективным катализатором внутримолекулярной циклизации этих соединений, который не только сокращает время трансформации, но и способствует вовлечению новых субстратов.
Впервые показано, что алкилсульфанил-2-арилгидразоноэтилиденаммониевые соли в присутствии основания или ацетата меди (II) подвергаются внутримолекулярной трансформации, приводящей к формированию новых моно- и бициклических неароматических 1,2,4-триазинов.
Изучена реакция алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов с малеимидами и показано, что независимо от структуры mpem-циклоалкиламиногруппы эти соединения генерируют 1,3-диполи азометинилидного типа.
Определена область распространения перициклических трансформаций алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов, содержащих третичную аминогруппу и синтезированы новые неароматические азотсодержащие гетероциклы: гексагидро-4Я-пиридо[2,1-с]-1,2,4-триазины, гекса- гидро-1,4-оксазино[3,4-с]-1,2,4-триазины, гексагидро-4Я-пиразино[2,1-с]-1,2,4-триазины, гексагидро- 1,4-тиазино[3,4-с]-1,2,4-триазины, октагидро-1,2,4-триазино[4,3 -а]азепины, спиро-1,2,4-триазин- 3,1 '-циклогексаны, октагидропирроло[3 ',4': 3,4] пирроло[2,1 -с] [1,4]оксазины, октагидропирроло[3',4': 3,4]пирроло[2,1 -с]-1,4-тиазины и декагидропирроло[3 ',4':3,4]пирроло[ 1,2-а]азепины.
Практическая ценность работы. Разработан новый метод синтеза моно- и бициклических
1.2.4- триазинов, аннелированных к пиперидиновому, морфолиновому, тиоморфолиновому, азепа- новому, пиперазиновому циклам, которые являются азот-, кислород- и серусодержащими производными алкалоидов хинолизидинового, индолизидинового, лемизидинового, пирролизидинового ряда.
В результате первичного биологического скрининга показано, что гексагидропирроло[2,1-с]-
1.2.4-триазиноны обладают высокой фунгицидной активностью.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи. Результаты работы доложены и обсуждены с опубликованием тезисов и материалов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии: III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения А. Н. Коста (Москва, 2010); 16 Европейском симпозиуме по органической химии (Прага, 2009); Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); XII Молодёжной конференции по органической химии (Иваново, 2009); 23 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Антверпен, 2008); XI Школе- конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 12 таблиц.
1. В результате систематического исследования реакций внутримолекулярной циклизации и 1,3-диполярного циклоприсоединения алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов и алкил- сульфаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей определена область распространения и границы применения перициклических превращений алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов и осуществлен синтез новых моно-, би- и трициклических неароматических азотсодержащих гетероциклов, включающих различные комбинации 5-, 6- и 7-членных циклических фрагментов.
2. Изучена реакция внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрило- нитрилов, содержащих диалкиламино- или трет-циклоалкиламиногруппу в положении 4 1,2-диаза-1,3-бутадиеновой системы. Показано, что независимо от типа ^№ диалкиламиногруппы, происходит образование моно- или бициклических 1,2,4-триазинов. По¬лучены новые экспериментальные и кинетические данные, подтверждающие перициклический характер обнаруженных превращений.
3. Впервые показано, что в молекуле алкилсульфаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей в присутствии оснований происходит образование пирроло[2,1-с]-1,2,4-триазин- 4-тионов в результате формирования новой связи между а-атомом углерода трет-аминогруппы и атомом азота гидразонного фрагмента. Определены основные закономерности процесса, влияние различных заместителей на время превращения и принципиальную возможность ее осуществления.
4. Изучено влияние кислот Льюиса на направление и механизм трансформации алкилированных производных арилгидразонотиоацетамидов. Показано, что в зависимости от типа кислоты Льюиса возможна реализация двух направлений реакции: внутримолекулярная циклизация и превращение в тиоловые эфиры. Обнаружено, что ацетат меди (II) является эффективным катализатором реакции циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов и алкилсуль- фаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей.
5. Проведено исследование взаимодействия алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов, содержащих различные по размеру, типу и количеству гетероатомов трет-циклоалкиламиногруппы, с диполярофилами и показано, что механизм этой реакции связан с генерированием 1,3-диполей азометинилидного типа. Определена область распространения и ограничения исследуемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.
6. Синтезирован ряд новых гетероциклических соединений, являющихся структурными аналогами природных алкалоидов пиперидинового, индолизинового и хинолизидинового типа: гексагидро-4Я-пиридо[2,1 -с]-1,2,4-триазинов, гексагидро- 1,4-оксазино[3,4-с]-1,2,4-триазинов, гексагидро- 1,4-тиазино[3,4-с]-1,2,4-триазинов, октагидро- 1,2,4-триазино[4,3 -а]азепинов, гекса- гидро-4#-пиразино[2,1-с]-1,2,4-триазинов, спиро-1,2,4-триазин-3,1'-циклогексанов, октагидро- 1Я-пирроло[3,4-а]индолизинов, октагидропирроло[3',4' :3,4]пирроло[2,1 -с][1,4]оксазинов, окта- гидропирроло[3',4' :3,4]пирроло[2,1 -с]-1,4-тиазинов и декагидропирроло[3',4' :3,4]пирроло[ 1,2- а]азепинов.
7. В результате первичного биологического скрининга показано, что гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазиноны обладают высокой фунгицидной активностью.
2. Изучена реакция внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрило- нитрилов, содержащих диалкиламино- или трет-циклоалкиламиногруппу в положении 4 1,2-диаза-1,3-бутадиеновой системы. Показано, что независимо от типа ^№ диалкиламиногруппы, происходит образование моно- или бициклических 1,2,4-триазинов. По¬лучены новые экспериментальные и кинетические данные, подтверждающие перициклический характер обнаруженных превращений.
3. Впервые показано, что в молекуле алкилсульфаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей в присутствии оснований происходит образование пирроло[2,1-с]-1,2,4-триазин- 4-тионов в результате формирования новой связи между а-атомом углерода трет-аминогруппы и атомом азота гидразонного фрагмента. Определены основные закономерности процесса, влияние различных заместителей на время превращения и принципиальную возможность ее осуществления.
4. Изучено влияние кислот Льюиса на направление и механизм трансформации алкилированных производных арилгидразонотиоацетамидов. Показано, что в зависимости от типа кислоты Льюиса возможна реализация двух направлений реакции: внутримолекулярная циклизация и превращение в тиоловые эфиры. Обнаружено, что ацетат меди (II) является эффективным катализатором реакции циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов и алкилсуль- фаниларилгидразоноэтилиденаммониевых солей.
5. Проведено исследование взаимодействия алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов, содержащих различные по размеру, типу и количеству гетероатомов трет-циклоалкиламиногруппы, с диполярофилами и показано, что механизм этой реакции связан с генерированием 1,3-диполей азометинилидного типа. Определена область распространения и ограничения исследуемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.
6. Синтезирован ряд новых гетероциклических соединений, являющихся структурными аналогами природных алкалоидов пиперидинового, индолизинового и хинолизидинового типа: гексагидро-4Я-пиридо[2,1 -с]-1,2,4-триазинов, гексагидро- 1,4-оксазино[3,4-с]-1,2,4-триазинов, гексагидро- 1,4-тиазино[3,4-с]-1,2,4-триазинов, октагидро- 1,2,4-триазино[4,3 -а]азепинов, гекса- гидро-4#-пиразино[2,1-с]-1,2,4-триазинов, спиро-1,2,4-триазин-3,1'-циклогексанов, октагидро- 1Я-пирроло[3,4-а]индолизинов, октагидропирроло[3',4' :3,4]пирроло[2,1 -с][1,4]оксазинов, окта- гидропирроло[3',4' :3,4]пирроло[2,1 -с]-1,4-тиазинов и декагидропирроло[3',4' :3,4]пирроло[ 1,2- а]азепинов.
7. В результате первичного биологического скрининга показано, что гексагидропирроло[2,1-с]-1,2,4-триазиноны обладают высокой фунгицидной активностью.