СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПОЛИОЛАТОВ КРЕМНИЯ И ГИДРОГЕЛЕЙ НА ИХ ОСНОВЕ
|
Актуальность исследования. Кремний является биогенным микроэлементом, необходимым для нормального функционирования организма человека. Потребность в кремнии составляет примерно 30 мг в день и относится к наиболее высоким для биогенных следовых элементов. Несмотря на то, что в организме человека кремний содержится в небольшом количестве (п • 10-3 %), он присутствует практически во всех органах и тканях; наиболее богаты кремнием соединительная, эпителиальная, костная и кожная ткани.
К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал по поиску и созданию различных классов биологически активных соединений кремния, в том числе, синтезированы кремнийсодержащие производные полиолов (полиолаты кремния), обладающие разнообразной фармакологической активностью, в том числе, регенерирующей и противовоспалительной.
Ранее в Институте органического синтеза (ИОС) им. И.Я. Постовского УрО РАН были синтезированы фармакологически активные кремнийсодержащие глицерогидрогели 81(С3Н-О3).4 • хС3Н8О3 • уН2О (3 <х< 10, 20 <у< 40), проявляющие выраженную противовоспалительную, ранозаживляющую, регенерирующую и транскутанную активность. Кремнийсодержащие глицерогидрогели рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных лекарственных средств местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
Один из разработанных глицерогидрогелей был отобран для углубленного исследования. В настоящее время этот гель состава 81(С3Н-О3)4 • 6С3Н8О3 • 24Н2О (препарат «Силативит») проходит сертификацию в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научном центре экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития РФ как местное средство для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; завершена первая фаза клинических испытаний, показавшая безопасность его применения.
Несмотря на практическую значимость кремнийсодержащих глицерогидрогелей вопросы, связанные с их структурой и закономерностями гелеобразования, изучены недостаточно. Кроме того, состав и строение глицеролатов кремния, образующихся в избытке глицерина, практически не исследованы.
Перспективным направлением модификации глицеролатов кремния с точки зрения повышения биологической активности является введение метильных групп в их структуру с образованием связи 81-С. Это повышает количественное содержание кремния в молекуле глицеролата и липофильность, что способствует ее лучшему проникновению через липофильный эпидермис и клеточную мембрану.
Кроме того, представляет интерес синтез кремнийсодержащих производных других полиолов, разрешенных к применению в медицине (например, 1,2-пропандиола и полиэтиленгликолей), и получение гидрогелей на их основе.
Таким образом, синтез новых биологически активных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе, исследование их состава, строения и свойств, а также изучение процесса гелеобразования являются актуальными задачами.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в ИОС УрО РАН по теме «Разработка методов синтеза, изучение процессов формирования структур наноразмерных органических и органо-неорганических материалов с целью создания биологически активных веществ и практически полезных продуктов» (гос.рег. № 01.2.00 950737), в рамках проектов РФФИ №№ 07-03-97638- р_офи, 10-03-96072-р_урал_а и программы Президиума УрО РАН № 09-П-3- 2001.
Цель работы. Синтез и исследование свойств биологически активных полиолатов кремния в избытке полиола и гидрогелей на их основе для разработки фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Конкретные задачи работы:
1. синтез ряда новых полиолатов кремния в избытке полиола из тетраэтоксисилана и полиэтиленгликолей, а также метилтриэтоксисилана, диметилдиэтоксисилана и 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликолей;
2. исследование состава и строения глицеролатов кремния с привлечением модельных соединений;
3. установление закономерностей гелеобразования и исследование структуры глицерогидрогеля «Силативит»;
4. получение гидрогелей на основе синтезированных полиолатов кремния;
5. изучение специфической фармакологической активности (ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной) синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе;
6. разработка новых фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Научная новизна. Синтезирован ряд новых полиолатов кремния в избытке полиола на основе 1,2-пропандиола, глицерина и полиэтиленгликолей.
Впервые с использованием методов ЯМР 1Н, 13С и хроматомасс- спектрометрии с электронной ионизацией доказано строение мономерного циклического диметилглицеролата кремния - 2,2-диметил-5-гидрокси-1,3- диокса-2-силациклогексана Ме281(С3Н6О3).
Методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией исследован состав тетрафункциональных глицеролатов кремния, полученных в различном избытке глицерина; показано, что избыток глицерина препятствует процессам поликонденсации.
Систематически изучен процесс гелеобразования на примере тетрафункциональных глицеролатов кремния: определено влияние температуры, природы гелеобразующей добавки и рН водного раствора на время гелеобразования. Подтвержден поликонденсационный механизм образования полимерной фазы гидрогелей, установлен её состав для гидрогеля «Силативит».
Получен ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния. Установлено влияние природы полиолата кремния на способность к образованию гидрогелей. Определены условия получения и оптимизирован их состав по содержанию полиола и воды.
Исследован ряд фармакологических свойств синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе.
Практическая значимость. Синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе нетоксичны и благодаря наличию в них кремния в биологически доступной форме обладают специфической фармакологической активностью; их синтез прост в исполнении и основан на использовании доступного отечественного сырья. Экономичность синтеза и фармакологическая активность полученных соединений делают перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику в качестве как самостоятельных средств, так и основ фармацевтических композиций.
Совместно с Уральской государственной медицинской академией (УГМА) и Уральской государственной сельскохозяйственной академией (УрГСХА) на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния состава Ме281(С3Н7О3)2 • С3Н8О3 разработан ряд новых эффективных фармацевтических композиций, обладающих антимикробной, противовоспалительной и регенерирующей активностью.
Апробация работы. По теме диссертации получено 5 патентов, опубликованы 5 статей в российских журналах, 3 статьи в сборниках научных трудов. Материалы диссертации представлены на 2-х международных и 6-и российских конференциях: III Китайско-российском симпозиуме по фармакологии (Китай, Харбин, 2008), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного и продуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), X и XI Всероссийских конференциях «Кремнийорганические соединения. Синтез, свойства, применение» (Москва, 2005, 2010), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), III Всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2009), VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009), III Конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы (143 наименования) и приложения. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 47 таблиц. В главе 1 рассмотрены основные методы синтеза полиолатов кремния, современные представления об их строении, а также вопросы, связанные с получением и структурой гидрогелей на основе алкоксисиланов и полиолатов кремния.
К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал по поиску и созданию различных классов биологически активных соединений кремния, в том числе, синтезированы кремнийсодержащие производные полиолов (полиолаты кремния), обладающие разнообразной фармакологической активностью, в том числе, регенерирующей и противовоспалительной.
Ранее в Институте органического синтеза (ИОС) им. И.Я. Постовского УрО РАН были синтезированы фармакологически активные кремнийсодержащие глицерогидрогели 81(С3Н-О3).4 • хС3Н8О3 • уН2О (3 <х< 10, 20 <у< 40), проявляющие выраженную противовоспалительную, ранозаживляющую, регенерирующую и транскутанную активность. Кремнийсодержащие глицерогидрогели рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных лекарственных средств местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
Один из разработанных глицерогидрогелей был отобран для углубленного исследования. В настоящее время этот гель состава 81(С3Н-О3)4 • 6С3Н8О3 • 24Н2О (препарат «Силативит») проходит сертификацию в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научном центре экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития РФ как местное средство для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; завершена первая фаза клинических испытаний, показавшая безопасность его применения.
Несмотря на практическую значимость кремнийсодержащих глицерогидрогелей вопросы, связанные с их структурой и закономерностями гелеобразования, изучены недостаточно. Кроме того, состав и строение глицеролатов кремния, образующихся в избытке глицерина, практически не исследованы.
Перспективным направлением модификации глицеролатов кремния с точки зрения повышения биологической активности является введение метильных групп в их структуру с образованием связи 81-С. Это повышает количественное содержание кремния в молекуле глицеролата и липофильность, что способствует ее лучшему проникновению через липофильный эпидермис и клеточную мембрану.
Кроме того, представляет интерес синтез кремнийсодержащих производных других полиолов, разрешенных к применению в медицине (например, 1,2-пропандиола и полиэтиленгликолей), и получение гидрогелей на их основе.
Таким образом, синтез новых биологически активных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе, исследование их состава, строения и свойств, а также изучение процесса гелеобразования являются актуальными задачами.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в ИОС УрО РАН по теме «Разработка методов синтеза, изучение процессов формирования структур наноразмерных органических и органо-неорганических материалов с целью создания биологически активных веществ и практически полезных продуктов» (гос.рег. № 01.2.00 950737), в рамках проектов РФФИ №№ 07-03-97638- р_офи, 10-03-96072-р_урал_а и программы Президиума УрО РАН № 09-П-3- 2001.
Цель работы. Синтез и исследование свойств биологически активных полиолатов кремния в избытке полиола и гидрогелей на их основе для разработки фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Конкретные задачи работы:
1. синтез ряда новых полиолатов кремния в избытке полиола из тетраэтоксисилана и полиэтиленгликолей, а также метилтриэтоксисилана, диметилдиэтоксисилана и 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликолей;
2. исследование состава и строения глицеролатов кремния с привлечением модельных соединений;
3. установление закономерностей гелеобразования и исследование структуры глицерогидрогеля «Силативит»;
4. получение гидрогелей на основе синтезированных полиолатов кремния;
5. изучение специфической фармакологической активности (ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной) синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе;
6. разработка новых фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Научная новизна. Синтезирован ряд новых полиолатов кремния в избытке полиола на основе 1,2-пропандиола, глицерина и полиэтиленгликолей.
Впервые с использованием методов ЯМР 1Н, 13С и хроматомасс- спектрометрии с электронной ионизацией доказано строение мономерного циклического диметилглицеролата кремния - 2,2-диметил-5-гидрокси-1,3- диокса-2-силациклогексана Ме281(С3Н6О3).
Методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией исследован состав тетрафункциональных глицеролатов кремния, полученных в различном избытке глицерина; показано, что избыток глицерина препятствует процессам поликонденсации.
Систематически изучен процесс гелеобразования на примере тетрафункциональных глицеролатов кремния: определено влияние температуры, природы гелеобразующей добавки и рН водного раствора на время гелеобразования. Подтвержден поликонденсационный механизм образования полимерной фазы гидрогелей, установлен её состав для гидрогеля «Силативит».
Получен ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния. Установлено влияние природы полиолата кремния на способность к образованию гидрогелей. Определены условия получения и оптимизирован их состав по содержанию полиола и воды.
Исследован ряд фармакологических свойств синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе.
Практическая значимость. Синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе нетоксичны и благодаря наличию в них кремния в биологически доступной форме обладают специфической фармакологической активностью; их синтез прост в исполнении и основан на использовании доступного отечественного сырья. Экономичность синтеза и фармакологическая активность полученных соединений делают перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику в качестве как самостоятельных средств, так и основ фармацевтических композиций.
Совместно с Уральской государственной медицинской академией (УГМА) и Уральской государственной сельскохозяйственной академией (УрГСХА) на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния состава Ме281(С3Н7О3)2 • С3Н8О3 разработан ряд новых эффективных фармацевтических композиций, обладающих антимикробной, противовоспалительной и регенерирующей активностью.
Апробация работы. По теме диссертации получено 5 патентов, опубликованы 5 статей в российских журналах, 3 статьи в сборниках научных трудов. Материалы диссертации представлены на 2-х международных и 6-и российских конференциях: III Китайско-российском симпозиуме по фармакологии (Китай, Харбин, 2008), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного и продуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), X и XI Всероссийских конференциях «Кремнийорганические соединения. Синтез, свойства, применение» (Москва, 2005, 2010), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), III Всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2009), VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009), III Конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы (143 наименования) и приложения. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 47 таблиц. В главе 1 рассмотрены основные методы синтеза полиолатов кремния, современные представления об их строении, а также вопросы, связанные с получением и структурой гидрогелей на основе алкоксисиланов и полиолатов кремния.
1. Синтезирован ряд новых полиолатов кремния в избытке полиола реакцией алкоголиза тетраэтоксисилана и метилэтоксисиланов 1,2- пропандиолом, глицерином и полиэтиленгликолями.
2. Методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией доказано, что мономерный диметилглицеролат кремния состава Me2Si(C3H6O3) является шестичленным гетероциклическим соединением.
3. Методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией установлено, что состав и строение тетрафункциональных глицеролатов кремния зависят от мольного содержания глицерина: избыток глицерина препятствует процессам конденсации.
4. На примере тетрафункциональных глицеролатов кремния установлены основные закономерности процесса гелеобразования. Показано, что полимерная фаза гидрогелей формируется по поликонденсационному механизму. Выделена и исследована рядом аналитических методов полимерная фаза гидрогеля «Силативит», установлен её состав, предложено строение.
5. Синтезирован ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния, определены условия их получения, оптимизирован состав.
6. Установлено, что синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе обладают высокой фармакологической активностью, что делает перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику как в качестве самостоятельных лекарственных средств для местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
7. Совместно с УГМА и УрГСХА разработаны фармацевтические композиции на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния. Установлена химическая совместимость кремнийсодержащих основ и активных лекарственных компонентов композиций.
2. Методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией доказано, что мономерный диметилглицеролат кремния состава Me2Si(C3H6O3) является шестичленным гетероциклическим соединением.
3. Методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией установлено, что состав и строение тетрафункциональных глицеролатов кремния зависят от мольного содержания глицерина: избыток глицерина препятствует процессам конденсации.
4. На примере тетрафункциональных глицеролатов кремния установлены основные закономерности процесса гелеобразования. Показано, что полимерная фаза гидрогелей формируется по поликонденсационному механизму. Выделена и исследована рядом аналитических методов полимерная фаза гидрогеля «Силативит», установлен её состав, предложено строение.
5. Синтезирован ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния, определены условия их получения, оптимизирован состав.
6. Установлено, что синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе обладают высокой фармакологической активностью, что делает перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику как в качестве самостоятельных лекарственных средств для местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
7. Совместно с УГМА и УрГСХА разработаны фармацевтические композиции на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния. Установлена химическая совместимость кремнийсодержащих основ и активных лекарственных компонентов композиций.