Актуальность. Применение математических моделей регуляции ионного транспорта позволит исследователям получить качественную оценку происходящих в клетке изменений вследствие изменения внешних параметров. Для моделирования регуляции внутренних параметров необходимо иметь зависимости внутренних параметров от внешних для стационарного состояния.
На данный момент подобные модели построены лишь для некоторых клеток, а моделей регуляции в литературе нет вообще. Такие модели позволили бы более глубоко понимать процессы регуляции транспорта ионов в этих клетках. В перспективе такое понимание может позволить более эффективно проводить лечение конкретных заболеваний, а так же может способствовать созданию медицинских препаратов.
Сложность построения моделей связана с отсутствием экспериментальных данных о многих параметрах клетки, в связи с чем возникает необходимость использования приближенных алгоритмов и некоторых упрощений.
Объект исследования. Процессы ионного транспорта в некоторых клетках животных.
Предмет исследования. Разработка модели регуляции транспорта ионов в клетках, способов решения систем уравнений, описывающих ионный транспорт, и их верификация.
Цель работы и задачи исследования. Целью данного исследования является построение в первом приближении моделей регуляции внутренних концентраций, объема и внутриклеточного давления в некоторых клетках животных и выявление механизмов реакции клеток на изменение состава окружающей среды.
Для достижения поставленной цели в диссертации последовательно решены следующие задачи:
1. Предсказание внутриклеточных концентраций и потенциала на мембране клетки на основе информации о внеклеточных концентрациях и транспортных механизмах.
2. Моделирование процессов регуляции транспортных процессов в клетках на основе знаний о зависимостях внутриклеточных концентраций и потенциала от внешних параметров.
3. Моделирование стратегий поведения клетки в изменяющихся внешних условиях.
Научная новизна работы. 1. С помощью алгоритма «один ион - одна система транспорта» составлены и аналитически решены системы уравнений, моделирующие в первом приближении транспорт ионов следующих клеток: кардиомиоцита, нейрона, эритроцита и гепатоцита.
2. Показано, что с помощью операций включения и выключения дополнительных транспортных систем в клетке можно обеспечить малость изменения внутреннего состава и потенциала при существенном изменении внешних концентраций.
3. Разработаны алгоритмы моделей регуляции объема и давления, рассматривающие две возможных крайних стратегии поведения клетки в изменяющихся внешних условиях.
Защищаемые положения. 1. Множество параллельных систем транспорта для ионов одного типа на основе идей адаптивного и робастного управления можно разбить на главные, обеспечивающие необходимые уровень внутренних концентраций и значение потенциала, и регуляторные, ответственные за гомеостаз. Нулевое приближение для расчета потенциала клетки можно получить аналитически на основе учета только основных систем транспорта.
2. Для обеспечения гомеостаза при существенном изменении состава внешней среды в соответствии с полученной моделью в клетке может происходить переход с одной системы транспорта (основной) на другую (регуляторную).
3. Предложенные алгоритмы моделей регуляции ионного транспорта в клетках, учитывающие изменение состава внеклеточной среды, качественно описывают включение дополнительных транспортных систем, наблюдаемое в экспериментах.
Научная и практическая значимость работы. Предложенные алгоритмы моделей могут быть применены для расчета значений внутренних параметров при заданных изменениях внешних параметров для клеток животных. Возможность математического моделирования ионного транспорта упростит и удешевит процесс анализа воздействий тех или иных медицинских препаратов на живой организм. Кроме того построение подобных моделей необходимо для понимания сложных внутриклеточных процессов.
Апробация. Основные результаты и положения исследования были представлены и обсуждались на конференциях молодых ученых УГТУ-УПИ (Екатеринбург, 2009-2010); на научно-практических конференциях студентов и молодых учёных кафедры технической физики УГТУ-УПИ (Екатеринбург, 2009-2010); на IV Международной конференции по синтетической биологии (КНР, Гонконг, 2009); на 17 Международной конференции "Математика. Компьютер. Образование" (Дубна, 2010).
Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 2 статьи в научных журналах из Перечня, рекомендуемого ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы из 75 наименований и содержит 123 страниц основного машинописного текста, 33 рисунка, 13 таблиц.
1. Клетки животных, как правило, имеют большое число различных транспортных систем ионов, которые обеспечивают необходимый внутренний состав и потенциал на мембране, и слабую зависимость этих параметров от состава внешней среды. Теоретическое моделирование переноса ионов через мембрану клетки наталкивается на трудности связанные с отсутствием информации о числе параллельно работающих систем транспорта. В работе предложен и апробирован алгоритм с обратной связью, который позволяет выявить механизмы установления определенного внутреннего состава клеток и их регуляции при варьировании состава внешней среды без информации о числе транспортных систем, скорости и частоте их работы.
2. На основе идей адаптивного и робастного управления предложено разбить параллельно работающие системы транспорта ионов одного типа на главные, обеспечивающие необходимый уровень значений внутренних параметров, и регуляторные, ответственные за гомеостаз. Такое разбиение позволяет оставить по одному слагаемому, соответствующему главному механизму переноса, в выражениях для суммарных потоков ионов. Полученная таким образом система уравнений не содержит неопределенных констант и позволяет выразить аналитическую зависимость значений внутренних концентраций и мембранного потенциала от значений концентраций внешней среды.
3. Разработан алгоритм выявления главных транспортных систем на основе последовательного сравнения рассчитанных значений внутренних концентраций для каждого типа механизмов транспорта с экспериментальными значениями.
4. Для нахождения неизвестных значений концентраций непроникающих анионов предложено использовать приближенное равенство осмотических давлений по обе стороны мембраны.
5. Показано, что при отклонении внешних концентраций от типичных значений уровень внутренних концентраций и потенциала можно приближенно поддерживать путем смены основной транспортной системы на одну из регуляторных. Соответствующие смены транспортных систем обнаруживаются в эксперименте.
6. Показано, что управляя интенсивностью работы различных транспортных систем можно добиться строгого постоянства таких параметров, как внутренние концентрации и потенциал покоя в определенном диапазоне изменения значений внешних концентраций.
7. Предложенные алгоритмы применены для построения модели транспорта ионов в клетках кардиомиоцита, нейрона, гепатоцита и эритроцита. Рассчитанные значения потенциала хорошо согласуются с опытными данными
- для клетки сердечной мышцы рассчитанное значение -90,8 мВ
(экспериментальные данные -83 ^ -100 мВ);
- для нейрона кальмара и млекопитающего соответственно -68,7 мВ и -70,7 мВ (экспериментальные данные -65 ^ -70 мВ);
- для эритроцита -10,9 мВ (экспериментальные данные -11 мВ);
- для гепатоцита -47,4 мВ (экспериментальные данные -49,8 мВ).
Выведенные согласно алгоритму зависимости значений внутриклеточных концентраций от внешних концентраций и потенциала позволяют рассчитать внутренние концентрации; полученные таким образом значения также хорошо согласуются с результатами опытов.
Применение алгоритмов моделей регуляции ионного транспорта позволило математически обосновать наблюдаемые в экспериментах процессы активации дополнительных систем транспорта.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
