Помощь студентам в учебе
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 3-ПОЛИФТОРАЦИЛХРОМОНОВ
|
Актуальность работы. Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладающих целым рядом полезных свойств. Введение ацильной группы в положение 3 хромоновой системы кардинальным образом изменяет реакционную способность пиронового кольца по отношению к нуклеофилам и обусловливает богатые синтетические возможности 2-незамещенных 3- ацилхромонов, из которых наиболее изученными являются 3-формилхромоны. Удивительно, но несмотря на высокую синтетическую ценность 3-ацилхромонов, 3-полифторацилхромоны долгое время оставались вне поля зрения химиков-синтетиков, а их систематическое исследование началось лишь в последние годы и представляется актуальным. В первую очередь это связано с тем, что замена атомов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических процессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной биологической активности за счет процессов ингибирования метаболизма. Биоскрининг соединений, содержащих трифторметильную группу, стал важным этапом биохимических исследований, стимулирующих работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений. Поскольку прямое фторирование и трифторметилирование органических соединений далеко не всегда позволяют ввести атомы фтора в заданное положение в молекуле, синтонный подход, основанный на использовании простых и легкодоступных ^-содержащих субстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фторированных органических соединений.
Цели работы:
1) Разработка нового метода синтеза 3-полифторацилхромонов из более доступных и дешевых исходных материалов.
2) Изучение реакционной способности 3-полифторацилхромонов на примере взаимодействия их с различными С-, К- и О-моно- и динуклеофилами.
3) Разработка методов синтеза новых ^-содержащих гетероциклических соединений.
Научная новизна. Предложен простой и эффективный метод синтеза 3- полифторацилхромонов и проведено систематическое изучение их химических свойств. Установлено, что реакции 3-полифторацилхромонов с алифатическими и ароматическими аминами и диаминами протекают по типу 1,4-присоединения с раскрытием пиранового цикла и дальнейшей циклизацией с участием фенолят-аниона и карбонила фторацильной группы в хроманоновую систему; с диаминами в зависимости от условий реакции могут быть получены как моно-, так и бисаддукты. В ходе изучения взаимодействия 3-полифторацилхромонов с гидразинами и гидроксиламином получены ряды новых ^-содержащие пиразолов и изоксазолов. В свою очередь из хромено[3,4-^]изоксазолов, продуктов реакции 3-полифторацилхромонов и основного гидроксиламина, разработан синтез малоизвестных 2-Яр-3-цианохромонов. Ряд новых 4- полифторалкилпиримидинов был получен при взаимодействии 3-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином. Выяснилось, что индолы проявляют себя в реакции с 3- полифторацилхромонами исключительно в качестве С-нуклеофилов, а взаимодействие идет по атому С-2 хромоновой системы, которая далее рециклизуется в 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)- 2-полифторалкилхроман-4-оны. Показано, что 1,3-С,К-динуклеофилы, такие как производные Р- аминокротоновой кислоты и некоторые аминогетероциклы, взаимодействуют с 3- полифторацилхромонами региоселективно, что позволяет получить широкий ряд новых частично фторированных пиридинов. Установлено, что 3-полифторацилхромоны вступают в реакцию Дильса-Альдера в качестве гетеродиенов с простыми виниловыми эфирами, в результате чего в большинстве случаев с высокой стереоселективностью образуются эндо-циклоаддукты, из которых были получены ^-содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.
Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 3- полифторацилхромонов - ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе 3-полифторацилхромонов разработаны новые методы получения частично фторированных хроманонов, пиразолов, изоксазолов, пиридинов и пиримидинов с фармакофорными фрагментами. В частности, был разработан новый подход к синтезу производных 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновых кислот, отдельные представители которых являются перспективными медицинскими препаратами за счет проявления ими кардиотонической, противовирусной и противогрибковой активности, а также 1-(2-гидроксиарил)-3-(индол-3-ил)проп-2-ен-1-онов, показавших противоопухолевую активность. Получен ряд новых ^-содержащих пиридинов, представляющих интерес с точки зрения потенциальной биологической активности.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии “Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования” (Санкт-Петербург, 2005), XVIII Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, Германия, 2006), XVII Всероссийская молодежная научная конференция (Екатеринбург, 2007), IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 2007), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Зелинского РАН (Москва 2009 г.), Конкурс- конференции по органической химии для молодых ученых (Екатеринбург, 2010). По материалам работы опубликовано 16 статей в российских и международных журналах и 7 тезисов докладов. Работа выполнена в рамках проекта РФФИ (№ 06-03-32388).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 126 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 103 наименований.
Цели работы:
1) Разработка нового метода синтеза 3-полифторацилхромонов из более доступных и дешевых исходных материалов.
2) Изучение реакционной способности 3-полифторацилхромонов на примере взаимодействия их с различными С-, К- и О-моно- и динуклеофилами.
3) Разработка методов синтеза новых ^-содержащих гетероциклических соединений.
Научная новизна. Предложен простой и эффективный метод синтеза 3- полифторацилхромонов и проведено систематическое изучение их химических свойств. Установлено, что реакции 3-полифторацилхромонов с алифатическими и ароматическими аминами и диаминами протекают по типу 1,4-присоединения с раскрытием пиранового цикла и дальнейшей циклизацией с участием фенолят-аниона и карбонила фторацильной группы в хроманоновую систему; с диаминами в зависимости от условий реакции могут быть получены как моно-, так и бисаддукты. В ходе изучения взаимодействия 3-полифторацилхромонов с гидразинами и гидроксиламином получены ряды новых ^-содержащие пиразолов и изоксазолов. В свою очередь из хромено[3,4-^]изоксазолов, продуктов реакции 3-полифторацилхромонов и основного гидроксиламина, разработан синтез малоизвестных 2-Яр-3-цианохромонов. Ряд новых 4- полифторалкилпиримидинов был получен при взаимодействии 3-полифторацилхромонов с амидинами и гуанидином. Выяснилось, что индолы проявляют себя в реакции с 3- полифторацилхромонами исключительно в качестве С-нуклеофилов, а взаимодействие идет по атому С-2 хромоновой системы, которая далее рециклизуется в 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)- 2-полифторалкилхроман-4-оны. Показано, что 1,3-С,К-динуклеофилы, такие как производные Р- аминокротоновой кислоты и некоторые аминогетероциклы, взаимодействуют с 3- полифторацилхромонами региоселективно, что позволяет получить широкий ряд новых частично фторированных пиридинов. Установлено, что 3-полифторацилхромоны вступают в реакцию Дильса-Альдера в качестве гетеродиенов с простыми виниловыми эфирами, в результате чего в большинстве случаев с высокой стереоселективностью образуются эндо-циклоаддукты, из которых были получены ^-содержащие пиридины, труднодоступные другими методами.
Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 3- полифторацилхромонов - ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе 3-полифторацилхромонов разработаны новые методы получения частично фторированных хроманонов, пиразолов, изоксазолов, пиридинов и пиримидинов с фармакофорными фрагментами. В частности, был разработан новый подход к синтезу производных 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновых кислот, отдельные представители которых являются перспективными медицинскими препаратами за счет проявления ими кардиотонической, противовирусной и противогрибковой активности, а также 1-(2-гидроксиарил)-3-(индол-3-ил)проп-2-ен-1-онов, показавших противоопухолевую активность. Получен ряд новых ^-содержащих пиридинов, представляющих интерес с точки зрения потенциальной биологической активности.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии “Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования” (Санкт-Петербург, 2005), XVIII Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, Германия, 2006), XVII Всероссийская молодежная научная конференция (Екатеринбург, 2007), IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 2007), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Зелинского РАН (Москва 2009 г.), Конкурс- конференции по органической химии для молодых ученых (Екатеринбург, 2010). По материалам работы опубликовано 16 статей в российских и международных журналах и 7 тезисов докладов. Работа выполнена в рамках проекта РФФИ (№ 06-03-32388).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 126 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 103 наименований.
1. Разработан новый и эффективный метод синтеза 3-полифторацилхромонов путем формилирования 2-гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-онов, продуктов конденсации 2- гидроксиацетофенонов с эфирами полифторалкановых кислот, под действием диэтоксиме-тилацетата.
2. Найдено, что взаимодействие 3-полифторацилхромонов с ароматическими и алифатическими первичными аминами протекает по типу 1,4-присоединения с после-дующим раскрытием пиранового кольца и циклизацией в 3-алкил(арил)аминометилен-2- гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-оны.
3. Осуществлен трехкомпонентный синтез широкого ряда фторсодержащих производных никотиновой кислоты с использованием в качестве исходных реагентов 3-полифторацил- хромонов, 0-дикарбонильных соединений и ацетата аммония, а также проведена реакция 3- полифторацилхромонов с различными аминоазолами в результате чего получены различ¬ные конденсированные пиридины .
4. Реакции 3-полифторацилхромонов с амидинами, гидразинами и гидроксиламином в зависимости от условий с высокой региоселективностью приводили к образованию фторированых пиримидинов, 4-салицилоилпиразолов, хромено[4,3-с]пиразолов, хроме- но[3,4-^]изоксазолов и изомерных по положению полифторалкильной группы 4-салици- лоилизоксазолов.
5. На примере 3-полифторацил- и 3-формилхромонов впервые осуществлено взаимодействие хромонов с индолами, выступившими в реакции в качестве С-нуклеофилов. При этом получены соответственно 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-(полифторалкил)хроман-4- оны и 3-[бис(индол-3-ил)метил]хромоны, содержащие фармакофорный индольный фрагмент.
6. Изучена реакция циклоприсоединения простых эфиров енолов к 3-полифторацил- хромонам, при этом с высокой стереоселективностью получены элдопирано[4,3- Ь]хроменоны. Стереохимия образующихся циклоаддуктов доказана методами ЯМР спектроскопии и рентгеноструктурным анализом. Реакция циклоаддуктов с ацетатом аммония позволила получить Кр-содержащие пиридины, труднодоступные другими
методами.
2. Найдено, что взаимодействие 3-полифторацилхромонов с ароматическими и алифатическими первичными аминами протекает по типу 1,4-присоединения с после-дующим раскрытием пиранового кольца и циклизацией в 3-алкил(арил)аминометилен-2- гидрокси-2-полифторалкилхроман-4-оны.
3. Осуществлен трехкомпонентный синтез широкого ряда фторсодержащих производных никотиновой кислоты с использованием в качестве исходных реагентов 3-полифторацил- хромонов, 0-дикарбонильных соединений и ацетата аммония, а также проведена реакция 3- полифторацилхромонов с различными аминоазолами в результате чего получены различ¬ные конденсированные пиридины .
4. Реакции 3-полифторацилхромонов с амидинами, гидразинами и гидроксиламином в зависимости от условий с высокой региоселективностью приводили к образованию фторированых пиримидинов, 4-салицилоилпиразолов, хромено[4,3-с]пиразолов, хроме- но[3,4-^]изоксазолов и изомерных по положению полифторалкильной группы 4-салици- лоилизоксазолов.
5. На примере 3-полифторацил- и 3-формилхромонов впервые осуществлено взаимодействие хромонов с индолами, выступившими в реакции в качестве С-нуклеофилов. При этом получены соответственно 2-гидрокси-3-(индол-3-илметилен)-2-(полифторалкил)хроман-4- оны и 3-[бис(индол-3-ил)метил]хромоны, содержащие фармакофорный индольный фрагмент.
6. Изучена реакция циклоприсоединения простых эфиров енолов к 3-полифторацил- хромонам, при этом с высокой стереоселективностью получены элдопирано[4,3- Ь]хроменоны. Стереохимия образующихся циклоаддуктов доказана методами ЯМР спектроскопии и рентгеноструктурным анализом. Реакция циклоаддуктов с ацетатом аммония позволила получить Кр-содержащие пиридины, труднодоступные другими
методами.